Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Dominique Alain Blanchard
Direction : Aimé Vazquez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Paris 11
Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Galanaud, Catherine Sautès, Bernard Rossi, Bernard Ducommun, Gilles L'Allemain
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Sautès, Bernard Rossi

Résumé

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La constitution et le maintien de l'homéostasie des répertoires B et T dépend de nombreuses interactions cellulaires directes ou via la sécrétion de cytokines. Si ces signaux et les voies de signalisation qu'ils mobilisent ont été et restent un sujet d'investigation, en l'inverse, les mécanismes responsables de la prolifération et de l'apoptose sont encore peu connus. Cependant, l'étude récente des kinases dépendantes des cyclines (cdk) a mis en évidence leurs rôles clés dans ces processus. Au cours de ce travail, nous avons donc cherché à déterminer les modes de régulation et le rôle des cdk au cours des phénomènes de prolifération et d'apoptose induit par les cytokines sur les lymphocytes. Ainsi, nous avons montré que le passage en phase S des lymphocytes B, induit par l 'IL-4, est associé à l'activation du complexe cycline D3/cdk6 responsable en association avec la cdk2 de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb). Ce phénomène est corrélé à la disparition de l'inhibiteur de cdk p27Kip1. La régulation de ce dernier a un rôle central dans les effets prolifératifs et antiprolifératifs de l'IL-4. Nous avons poursuivi cette étude en caractérisant les interactions fonctionnelles et physiques entre les voies de transduction et les cdk responsables de la progression en phase S. Ainsi, nous montrons que l'activation tardive de la p42 MAPK (ERK-2), induite après stimulation par l'IL-2, pourrait être régulée par son association avec la tyrosine kinase de la famille src : p56lck. D'autre part, nos résultats nous permettent de proposer que l'une des fonctions d'ERK-2 en fin de phase G1, soit d 'activer la cdk2 en permettant sa translocation nucléaire. En parallèle de cette étude, nous avons étudié les relations entre les protéines régulatrices du cycle cellulaire et les processus apoptotiques. Ainsi, nous avons montré que la sensibilité des lymphocytes T à l'apoptose médiée par Fas s'acquière en phase Gl tardive. Celle-ci pourrait être liée à l'activation de la cdk2. D'autre part, nous avons mis en évidence que l'apoptose médiée par le TGFβ est associée à un arrêt dans cette même phase du cycle ainsi qu 'à une déphosphorylation et un clivage de pRb par la caspase-3. Ainsi, nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes de régulation des cdk et leurs interactions avec les voies de signalisation. De plus, nous avons pu confirmer que les processus apoptotiques sont intimement liés à la progression des cellules dans le cycle cellulaire et pouvaient être régulés par les cdk ou pRb. Cependant, il reste à définir les mécanismes moléculaires orientant en fin de phase G1 les cellules vers la prolifération ou l'apoptose.