Gène de la calbindine D9K : outil moléculaire pour étudier la régulation transrationnelle intestinale et le rôle de la β-caténine dans la cancérogenèse

• Auteur / Autrice : Béatrice Romagnolo
• Direction : Christine Perret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire, endocrinologie et interactions cellulaires
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Daniel Louvard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Louvard, Marc M. Mareel, Eric Pringault, Jean Feunteun, Axel Kahn
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc M. Mareel, Eric Pringault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du foie

Différenciation cellulaire

Gènes des calciprotéines

Épithélium intestinal

Bêta-caténine

Cytologie

Mots clés libres

Calbindine D9K

Résumé

L'épithélium intestinal est caractérisé par un renouvellement rapide et permanent des cellules différenciées qui le composent. Ce processus dynamique est assuré par une régulation très stricte de plusieurs mécanismes cellulaires tels que la prolifération, la différenciation, la migration et l'adhérence. Une dérégulation des gènes affectant l'un ou plusieurs de ces processus cellulaires est à l'origine des développements tumoraux. L'étude des mécanismes qui assurent l'homéostasie intestinale représente donc un intérêt fondamental. Dans ce cadre, nous nous intéressons d'une part aux mécanismes de régulation transcriptionnelle qui interviennent dans le contrôle de l'expression des marqueurs de la différenciation intestinale, et d'autre part aux mécanismes responsables des dysfonctionnements de l'épithélium intestinal aboutissant à une transformation tumorale. Pour cela, nous étudions, in vivo, en souris transgéniques, le gène de la Calbindine D9K (CaBP9K) de rat qui est un marqueur de la différenciation entérocytaire dont l'expression est également retrouvée au niveau de l'utérus, du poumon et du rein. Nous avons défini les éléments d'ADN impliqués dans la spécificité tissulaire d'expression du gène de la CaBP9K puis caractérisé les facteurs de transcription impliqués dans l'expression intestinale de ce gène. Nous avons ainsi pu mettre en évidence le rôle fondamental de Cdx2 dans le contrôle de l'expression du gène de la CaBP9K au niveau de l'intestin. Cette étude confirme d'autres travaux réalisés ex vivo sur quelques marqueurs intestinaux dont le gène de la Sucrase Isomaltase. Ainsi Cdx2 apparaît être un des acteurs majeurs de la différenciation intestinale. Ce travail nous a permis de disposer de différents outils moléculaires permettant de générer par oncogenèse ciblée des modèles de cancers animaux. Jusqu'à ce jour, aucun modèle de carcinogenèse intestinale n'a pu être établi par une stratégie classique d'oncogenèse ciblée utilisant des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur. Ceci peut être dû au renouvellement incessant de l'épithélium intestinal. Nous avons testé l'implication de la (β-caténine dans le processus de transformation tumorale de l'épithélium intestinal en surexprimant une forme activée de (β-caténine perturbant la migration et l'adhérence cellulaire dans l'épithélium intestinal. Nos résultats indiquent que la surexpression d'une (β- caténine activée est associée à des dysplasies intestinales, suggérant qu'une dérégulation de la voie de signalisation Wnt/(3-caténine joue un rôle majeur dans l'initiation de la cancérogenèse intestinale. Cette étude nous a amené à examiner le rôle d'une dérégulation de la signalisation de la voie de Wnt/(β-caténine dans des tumeurs hépatiques. Nous avons ainsi pu démontrer qu'une dérégulation de la voie de Wnt/(β-caténine est impliquée dans l'hépatocarcinogénèse murine, mais aussi humaine.