Transformation de la serotonine et de la melatonine par les derives oxydes du monoxyde d'azote. Quelques implications biologiques

• Auteur / Autrice : BEATRICE BLANCHARD
• Direction : Claire Ducrocq
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

No regule les fonctions physiopathologiques chez les mammiferes. Il intervient par sa reactivite sur les enzymes et reagit avec l'oxygene pour conduire a des especes oxydees et avec l'anion superoxyde pour former le peroxynitrite. Ces oxydes d'azote sont plus reactifs que no lui-meme. Je decris ici l'etude de la reactivite de deux molecules indoliques : la serotonine et la melatonine, avec les derives oxydes de no. No, en presence d'oxygene transforme la serotonine en un derive stable en solution aqueuse : la 4-nitrososerotonine et la melatonine en un derive instable : la 1-nitrosomelatonine. La cinetique des reactions de ces nitrosations et l'etude des facteurs physicochimiques qui les regissent permettent de proposer l'implication de differents oxydes d'azote et des mecanismes radicalaires rendant compte de leur formation. Quant au peroxynitrite, il reagit avec la serotonine pour former la 4-nitroserotonine et la 5,5-dihydroxy-4,4-bitryptamine. Dans le cas de la melatonine, le peroxynitrite realise une nitration sur le cycle benzenique, des oxydations complexes du noyau pyrrole et une n-nitrosation qui n'a pas encore ete decrite sur les indoles. Dans les deux cas, la presence de bicarbonate augmente les rendements des transformations et impose que l'anion nitrosodioxycarboxylate (onooco 2 ) soit implique dans toutes les transformations des indoles etudies. La 1-nitrosomelatonine est capable de liberer no. C'est donc un donneur de no, c'est a dire un medicament potentiel dans les pathologies ou un deficit de biosuynthese de no a ete releve. J'ai developpe une strategie d'etude des donneurs de no in vitro afin de determiner precisement s'ils sont donneurs de no ou de peroxynitrite et dans quelles conditions. Nous avons des arguments en faveur de la formation de la 4-nitroserotonine, in vivo dans le cerveau de souris. La formation d'un tel derive pourrait moduler l'activite serotoninergique. C'est ce que nous avons demontre au niveau de la pression arterielle, chez le rat et sur la transmission synaptique, chez l'aplysie.