Synthese par la reaction de pictet-spengler de pyrrolo2,3-cpyridines 5-carboxylate substituees, nouveaux ligands selectifs du recepteur des benzodiazepines de type #1. Reactions d'orthometallation sur des indoles et des indolines

Synthesis of substituted pyrrolo2,3-cpyridine-5-carboxylates, a novel class of selective ligands for the #1 subtype of benzodiazepines receptors by use of the pictet-spengler reaction. Orthometalation reactions of indoles and indolines

• Auteur / Autrice : Jean-François Rousseau
• Direction : Robert Hugh Dodd
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

Les travaux de ce memoire sont presentes en trois parties distinctes et ont comme theme commun la synthese de molecules heterocycliques. Dans la premiere partie, une nouvelle voie de synthese de pyrrolo2,3-cpyridine 5-carboxylate (6-azaindole 5-carboxylate) a ete mise au point en utilisant la reaction de pictet-spengler. Des acides amines pyrroliques ont tout d'abord ete prepares a partir du pyrrole 3-carboxaldehyde par deux voies synthetiques impliquant des reactions de wittig ou d'aldolisation. La cyclisation intramoleculaire de ces acides amines pyrroliques en presence de formol conduit, dans les conditions de la reaction de pictet-spengler, a des tetrahydroazaindoles qui sont transformes en 6-azaindoles par simple aromatisation. En utilisant la meme methodologie, des azaindoles disubstitues en c4, c5 et c5, c7 ont pu etre prepares. Ensuite, une etude des relations de structure-activite des 6-azaindoles substitues en c3 vis-a-vis du recepteur des benzodiazepines a ete menee. La substitution a ete introduite par l'application de reactions de wittig effectuees sur l'azaindole 3-carboxaldehyde. L'importance de la substitution en c3 pour l'affinite in-vitro et la selectivite que possede certaines de ces molecules a ete demontree. Enfin, la technique de metallation orthodirigee a ete appliquee avec succes aux noyaux indole et indoline. Les choix d'utiliser un groupement n,n-dimethylsulfamoyle pour proteger l'azote indolique, et une phenylcarboxamide, comme groupement directeur de metallation, se sont averes determinants pour la fonctionnalisation de ces noyaux par orthometallation. Cette methodologie a permis de preparer des indolines 4,5-substituees ainsi que des indoles 2,4,5-substitues a partir de substrats-cles aisement accessibles a l'echelle multigramme.