Thèse soutenue

Etude du controle de la differenciation de la retine d'oiseau par les facteurs de transcription myc et mi

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Auteur / Autrice : Nathalie Planque
Direction : Simon Saule
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Les cellules de neuroretine de caille (qnr) infectees par le retrovirus mc29 porteur de l'oncogene v-myc sont transformees et se transdifferencient en cellules pigmentees. Deux genes ont ete isoles dans le laboratoire, par criblage differenciel d'une banque d'adnc provenant de qnr-mc29. L'un, appele qnr-71, code une proteine impliquee dans le processus de pigmentation. L'autre, pax-qnr, l'orthologue aviaire de pax-6, code un facteur de transcription essentiel pour le developpement de l'il. Qnr-71 est exclusivement exprime dans les tissus melanises, a savoir la retine pigmentaire (rpe) et la peau. Le promoteur de ce gene est active par l'intermediaire de deux sites de fixation catgtg, pour myc et mi, deux facteurs de transcription a domaines b-hlh-lz. Mi joue un role fondamental dans la pigmentation. Des souris mutantes dans ce gene sont depigmentees, et mi est implique chez l'homme dans le syndrome de waardenburg de type ii. La surexpression de myc ou de mi dans les cellules de rpe entraine une augmentation de l'expression du gene qnr-71. Nous avons montre que qnr-71 est une proteine transmembranaire melanosomale (le melanosome est l'organite intracellulaire specialise dans la synthese des pigments), et que ses mecanismes de tri intracellulaire et de transport sont partages avec les lysosomes. Mi est un facteur de transcription essentiel pour le developpement des cellules pigmentaires. Nous avons montre qu'il est capable de transdifferencier les cellules de la neuroretine en cellules pigmentees. De plus, en association avec le fgf2, mi peut induire la proliferation et la transformation de ces cellules. Par ailleurs, mi est induit dans les qnr-mc29 transdifferenciees en cellules pigmentees et pourrait etre un gene cible de myc. Enfin, nous avons montre que pax-6 bloque l'effet activateur de mi sur le promoteur de qnr-71. Les proteines mi et pax-6 reconnaissent des sites chevauchants sur l'adn du promoteur de qnr-71 et sont capables d'interagir physiquement in vitro dans des tests de co-retention proteique. C'est le domaine carboxy-terminal du domaine paired de pax-6 qui est engage dans l'interaction entre pax-6 et mi. Ce controle mutuel de deux facteurs de transcription co-exprimes dans la retine pigmentaire au debut de son developpement, pourrait conditionner la differenciation ulterieure de ce tissu.