Etude des voies de signalisation intracellulaires impliquees dans la reorganisation du cytosquelette d'actine induite par la bacterie shigella flexnezi au cours de l'invasion des cellules epitheliales

• Auteur / Autrice : GUILLAUME DUMENIL
• Direction : Marc Fellous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Au cours d'une infection virale ou bacterienne, les cellules synthetisent et secretent differentes cytokines, dont les interferons (ifn). Par ailleurs, les ifn presentent la propriete d'inhiber l'invasion des cellules epitheliales par certains germes pathogenes. Dans le cadre de mon travail de these, je me suis d'abord concentre sur l'etude des evenements precoces de la transmission du signal declenche par l'ifn et en particulier sur l'etude de la relation structure-fonction de la proteine tyrosine kinase tyk2. J'ai participe a l'identification de la region de tyk2 qui determine son interaction avec le recepteur de l'ifn/. J'ai aussi recherche de nouveaux partenaires de tyk2 susceptibles de medier des signaux en aval. Un autre objectif du travail presente est de comprendre les mecanismes moleculaires de l'inhibition de l'entree de shigella par l'ifn. Shigella est l'agent etiologique de la dysenterie bacillaire. Au cours de l'infection, shigella penetre dans les cellules epitheliales en exploitant le cytosquelette cellulaire. Shigella secrete les proteines ipa qui declenchent la polymerisation de l'actine et les rearrangements du cytosquelette necessaires a la formation de projections cellulaires, qui fusionnent autour du corps bacterien. Nous avons montre que l'ifn inhibe la polymerisation de l'actine induite par shigella. De plus, l'ifn affecte la cascade de phosphorylation sur tyrosine dependante de la tyrosine kinase src, qui est declenchee par la bacterie pendant son internalisation. L'etude du role de la tyrosine kinase src pendant l'internalisation de shigella indique que cette kinase est necessaire pour l'induction de la polymerisation d'actine par la bacterie et que l'ifn inhibe la voie de signalisation qui conduit a l'activation de src pendant l'entree de shigella. Les gtpases de la famille rho, qui sont des regulateurs essentiels du cytosquelette d'actine, sont impliques dans l'internalisation de shigella. Nous avons explore les relations fonctionnelles entre ces gtpases et src pendant l'entree de shigella. Nous avons montre que src et les gtpases cdc42 et rac sont necessaires pour l'induction de la polymerisation d'actine induite par shigella. Par contre, rho et src agissent de maniere concertee pour transformer les extensions cellulaires en structure permettant l'entree de shigella.