Etude des mecanismes responsables de la replication du vih-1 dans les thymocytes humains

• Auteur / Autrice : LAURENT CHENE
• Direction : Daniel Blangy, NICOLE ISRAE͏̈L
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Afin de mieux comprendre les repercussions d'une atteinte thymique par le vih, nous nous sommes interesses aux stimuli et mecanismes qui controlent la replication du vih-1 dans le thymus. Ce travail a ete realise grace a la mise au point, a partir de fragments de thymus humains, d'un systeme de coculture autologue entre thymocytes et cellules epitheliales thymiques (cet). Ce systeme original de coculture nous a permis de montrer que l'interaction entre ces deux types cellulaires permettait d'induire une forte replication du virus dans les thymocytes infectes. Nous avons precise que cette interaction permet la secretion et l'accumulation de cytokines necessaires a la replication du vih dans les thymocytes. Celles-ci sont connues pour jouer un role soit sur la proliferation et la survie cellulaire comme l'il-6, l'il-7 et le gm-csf, soit sur l'activation cellulaire comme l'il-1 et le tnf soit sur les deux comme l'il-7. Afin d'approcher le mode de dissemination du virus dans le thymus et de son passage eventuel dans le sang, nous avons identifie les sous populations de thymocytes qui repliquent activement le virus au cours de leur interaction avec les cet. Nous avons ainsi montre que seule la population de thymocytes matures sp cd4 + replique activement le virus en coculture avec les cet, ce qui suggere fortement la possibilite de dissemination du virus dans le sang et l'augmentation de la charge virale peripherique. Nous avons precise le role indispensable du tnf et de l'il-7 dans l'induction de la replication dans cette sous population de thymocyte. Nous montrons que le tnf, secrete pendant la coculture agit en maintenant une activite nf-b elevee dans les thymocytes et potentialise ainsi un fort niveau de transactivation du promoteur viral qui comporte deux sites de fixation pour ce facteur. L'il-7 est un cofacteur indispensable a l'effet du tnf puisqu'il permet de maintenir l'expression du recepteur p75 au tnf sur les thymocytes. Les autres sous populations de thymocytes cd4 + ne produisent pas le virus, manifestement en raison d'un defaut de reponses a ces cytokines (dans le cas des thymocytes double positifs) ou d'un defaut de production du tnf dans leur microenvironnement (dans le cas des thymocytes intermediaires simple positifs). Sur la base de nos resultats, nous proposons un modele de cinetique de replication du vih dans le thymus.