Methylation de l'adn et instabilite chromosomique dans les cancer

• Auteur / Autrice : ARMELLE VILAIN
• Direction : Bernard Malfoy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Dans les cellules cancereuses, les rearrangements chromosomiques sont des evenements frequents. L'instabilite chromosomique, caracterisee par des rearrangements non clonaux, touche principalement l'heterochromatine constitutive. Cette instabilite conduit a des pertes et des gains de bras chromosomiques et a des rearrangements chromosomiques non equilibres. Les regions heterochromatiques principalement impliquees dans l'instabilite chromosomique se localisent sur les chromosomes 1 et 16, dans les regions 1q1 et 16q1. Ces bandes chromosomiques ont une structure hautement condensee pouvant dependre de la methylation de l'adn. Le genome des cellules tumorales montre tres frequemment des variations de methylation. La situation communement observee est une hypomethylation globale, combinee a des hypermethylations locales. Les regions heterochromatiques se demethylent dans les cancers ou l'instabilite chromosomique est presente. Dans ce travail, nous nous sommes attaches a comprendre les liens existant entre l'hypomethylation de l'adn et l'instabilite chromosomique de genomes tumoraux. Dans huit lignees de cancers du sein, nous avons mis en evidence une relation entre le taux de methylation global de l'adn, le pourcentage de remaniements chromosomiques et les taux de transcrits de deux enzymes appartenant au metabolisme de la methylation (dnmt1 et dmtase). Il a ete conclu que la demethylation de l'adn induit une instabilite chromosomique a l'origine d'une voie de cancerogenese. Nous avons ensuite developpe un modele permettant l'etude des evenements moleculaires conduisant a une instabilite chromosomique. Ce modele se compose de quatre lignees lymphoblastoides dont l'evolution en culture a ete suivie pendant plus de deux ans. Deux des lignees developpent progressivement une decondensation et une instabilite des regions heterochromatiques juxtacentromeriques des chromosomes 1 et 16, correlees a leur demethylation. Cette demethylation n'est pas observee dans les deux autres lignees qui ne presentent pas d'instabilite chromosomique. Ce modele de lignees lymphoblastoides devrait permettre d'identifier les elements initiant la demethylation de l'adn et de caracteriser la cascade d'evenements conduisant a la decondensation de l'heterochromatine demethylee et a l'instabilite de ces regions chromosomiques.