P38/sapk2 regule l'expression de genes : identification de nouvelles cibles et etude de la regulation de l'expression d'egr-1

• Auteur / Autrice : MALVYNE ROLLI - DERKINDEREN
• Direction : Matthias Gaestel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les mapks transmettent les informations depuis la membrane cellulaire jusqu'au noyau en reponse a de nombreux stimuli. L'activite de p38/sapk2 est augmentee par des signaux de stress cellulaire (radiation uv, choc osmotique, anisomycine, arsenic) et des cytokines proinflammatoires (tnf- et il-1). Afin d'identifier de nouveaux genes dont l'expression serait regulee par l'activite de p38/sapk2, nous avons examine le niveau de transcripts de 588 genes dans des cellules t jurkat traitees par de l'anisomycine en presence ou absence de sb203580, un inhibiteur specifique des p38/sapk2a et 2b. Par cette methode nous avons confirme que l'expression des genes codants pour le facteur de transcription c-jun et la proteine gadd153 etaient induits en reponse a l'activation de p38/sapk2. Nous avons identifie les transcripts des genes codants pour fra-1, csk, ras-grf2, dad1, grb2, c-myc et egr-1 comme transcripts dont le niveau depend de l'activite de p38/sapk2. L'expression d'egr-1 est regulee en reponse a de nombreux stimuli, mais la voie de transduction du signal qui mene a son expression en reponse a des signaux de stress cellulaire n'etait pas connue. Nous avons identifie l'element cre de son promoteur comme responsable de l'induction d'egr-1 en reponse a l'activation de p38/sapk2. Les facteurs de transcription creb et atf-1 sont lies a ce cre quand phosphoryles par une kinase-substrat de p38/sapk2. La mk2 n'est pas cette creb-kinase. L'activite de msk1 est positivement correlee a la phosphorylation de creb et atf-1. Nous avons donc identifie de nouveaux genes dont le niveau de transcript depend de l'activite de p38/sapk2 et analyse la voie de signal qui mene a l'induction d'egr-1 en reponse a l'anisomycine dans des cellules t jurkat. Des etudes preliminaires montrent que l'expression de la proteine csk est augmentee en reponse a l'activation de p38/sapk2 par l'arsenic, independamment de mk2, et nous laisse envisager une influence de p38/sapk2 sur la voie de transduction de src kinases.