Etude moleculaire du syndrome de griscelli

• Auteur / Autrice : ELODIE PASTURAL HARDOUIN
• Direction : Geneviève de Saint Basile
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le syndrome de griscelli est une maladie de transmission autosomique recessive caracterisee par un albinisme oculo-cutane et l'apparition d'un syndrome d'hyperactivation lymphocytaire et macrophagique. L'albinisme, caracterise par l'accumulation de melanosomes dans les melanocytes, est tres proche de celui du mutant de pigmentation murin dilute. Le gene responsable de ce mutant est la myosine va, un moteur vesiculaire de l'actine. Nous avons mis en evidence dans 4 familles une liaison genetique du syndrome de griscelli avec la region 15q21 ou se situe l'homologue de myova murine. Le sequencage de la region codante du gene a caracterise 2 mutations non-sens, indiquant que myova est un gene responsable du syndrome de griscelli. L'identification de la structure genomique d'une region admettant de nombreux epissages alternatifs a permis de caracteriser un nouvel exon exprime dans les tissus hematopoietiques et les melanocytes. L'analyse de cette region chez 4 autres patients n'a mis en evidence aucune mutation dans la region codante et dans les jonctions d'exons differentiels. Ce resultat, associe a la presence de la proteine myova chez ces patients, nous a fait supposer l'existence d'un second gene responsable du syndrome de griscelli. Une analyse de liaison genetique fine conforte la liaison de la maladie avec le locus 15q21 mais chez certains patients le locus de myova en est exclu. L'hypothese la plus probable est l'existence d'une heterogeneite genique du syndrome de griscelli, un deuxieme gene etant situe lui aussi en 15q21, a moins de 4 cm du premier. Nous discutons l'hypothese que les patients griscelli avec un defaut neurologique primaire presentent une mutation dans myova, tandis que les autres avec un phenotype immunitaire presenteraient un defaut d'un autre gene qui reste a identifier. Sa caracterisation aidera a la comprehension des mecanismes responsables de la regulation de l'activation lymphocytaire.