Surdites hereditaires humaines : genotypes et phenotypes en relation avec les mutations du gene sall1 et du gene cx26

• Auteur / Autrice : SANDRINE MARLIN
• Direction : Christine Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les surdites dites syndromiques (deficit auditif associe a d'autres signes cliniques) representent un tiers des surdites hereditaires de l'enfant. Le syndrome de townes-brocks, caracterise par des malformations des 3 compartiments de l'oreille, de l'anus et des extremites des membres, se transmet sur un mode autosomique dominant. La localisation chromosomique, en 16q12. 1, du gene responsable, a ete definie par la translocation reciproque t(5;16)(q15. 3;q12. 1) chez une patiente affectee par ce syndrome. Ce gene, sall1, est l'orthologue du gene de developpement spalt de la drosophile, qui code pour un facteur de transcription. La caracterisation de la region chromosomique contenant le point de cassure de la patiente porteuse de la translocation reciproque t(5;16)(q15. 3;q12), que nous avions entreprise afin d'isoler le gene responsable par clonage positionel, nous a permis de localiser sall1 a au moins 180 kb du point de translocation, suggerant qu'un effet de position est a l'origine du syndrome chez cette patiente. L'analyse de sall1 a ete effectuee chez 11 patients et a conduit a l'identification d'une mutation chez 9 d'entre eux. Toutes les mutations creent un arret premature de la traduction, indiquant que la survenue de ce syndrome est due a une haploinsuffisance. Un fort taux de neo-mutations (4/9), une penetrance complete et une expressivite variable de la maladie ont ete observes. Le gene codant pour la connexine 26, cx26, est responsable d'une surdite neurosensorielle non syndromique, de transmission autosomique recessive. Notre but etait de determiner la prevalence des mutations de ce gene parmi les surdites de l'enfant et de definir finement le phenotype correspondant. Nous avons d'abord recherche des mutations dans cx26 chez 65 familles presentant une surdite severe ou profonde de transmission autosomique recessive. Une mutation a ete identifiee chez 49% des patients et une deletion, 30delg, representait a elle seule 69% des alleles mutes. Une seconde etude, prospective, a ete menee sur 140 patients suivis a la consultation de conseil genetique des surdites dont j'ai la charge. L'implication de cx26 a ete trouvee dans 56% des cas de cette forme de surdite et dans 43% des cas sporadiques. Enfin, nous avons defini le phenotype lie aux mutations de ce gene : surdite prelinguale, de severite variable, y compris a l'interieur d'une meme famille, de faible evolutivite, sans malformation de l'oreille interne, ni trouble vestibulaire.