Transport vers la membrane plasmique des cytochromes p-450 hepatiques et des adduits cytochromes p-450-metabolites reactifs

• Auteur / Autrice : MARIE LE ROY
• Direction : Dominique Pessayre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les cytochromes p-450 sont impliques dans la detoxication des xenobiotiques mais forment egalement des metabolites reactifs modifiant le soi de l'individu. Dans un premier travail nous avons montre que l'acide tienilique est transforme en un metabolite reactif formant selectivement des adduits avec le p-450 2c11. Le cytochrome p-450 2c11 et ces adduits suivent une voie vesiculaire pour atteindre la face externe de la membrane plasmique. Le serum de malades atteints d'hepatite a l'acide tienilique contient d'une part des auto-anticorps anti-p-450 2c11 natif et d'autre part des anticorps reconnaissant la partie acide tienilique des adduits p-450 2c11-metabolite. Dans un second travail nous avons etudie la topologie transmembranaire et la migration des cytochromes p-450 1a. Les cytochromes p-450 sont localises principalement du cote cytosolique de la membrane du reticulum. Une fraction des p-450 1a nouvellement synthetises migre par voie vesiculaire vers la face externe de la membrane plasmique, tandis que le reste est stablement retenu dans le reticulum endoplasmique. La synthese du p-450 1a1 est moindre que celle du p-450 1a2. Le p-450 1a1 n'est pratiquement plus detectable apres proteolyse externe de vesicules microsomales, alors que de faibles taux residuels de p-450 1a2 persistent et sont augmentes lorsque le transport vesiculaire est bloque par la colchicine. Le p-450 1a1 est moins transporte vers la membrane plasmique que le p-450 1a2. Ces resultats sont compatibles avec la synthese d'une forme luminale migrant vers la membrane et d'une forme cytosolique retenue dans le reticulum endoplasmique. Cependant, du fait de l'absence de glycosylation detectable, un retournement secondaire ne peut etre totalement exclu.