Inhibition de l'activation t par les ligands de cd4 : role de la phosphoinositide 3 kinase

• Auteur / Autrice : Sébastien Jauliac
• Direction : Claire Hivroz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La molecule cd4 regule l'activation t de facon positive et negative. Le role positif de la molecule cd4 est bien caracterise ; en effet cd4 augmente l'avidite du tcr pour le complexe peptide antigenique/molecules de classe ii du cmh et amplifie la reponse t. Par contre, la regulation negative de cette activation par la molecule cd4 est encore mal connue. Nous avons cherche a comprendre comment se fait cette regulation negative. Il avait deja ete etabli dans le laboratoire que les ligands de cd4 inhibent l'activation de trois voies majeures qui controlent la synthese d'il-2 : la voie erk, la voie jnk et la voie calcium/calcineurine. Nous avons tout d'abord demontre que les populations naives et memoires sont sensibles de facon differentielle aux effets inhibiteurs des ligands de cd4. Ainsi les ligands de cd4 inhibent l'activation de la voie jnk dans les cellules memoires mais pas dans les cellules naives. Un des marqueurs proximaux de cette regulation negative de l'activation t par les ligands de cd4 est la dissociation de complexes multifonctionnels contenant plusieurs proteines cles de la signalisation. La molecule cd4 est indispensable a l'assemblage correct de ces complexes multifonctionnels. Nous avons caracterise les proteines qui composent ces complexes et observe la presence de la phosphoinositide 3 kinase (pi3 kinase). De plus nous avons montre que l'activation de la pi3 kinase controle la dissociation des complexes multifonctionnels induite par les ligands de cd4. Nous avons correle les inhibitions des differentes voies de signalisation avec une inhibition de l'activite transcriptionnelle des facteurs de transcription nfat et ap-1. L'activite pi3 kinase joue egalement un role dans la regulation negative de la transcription par les ligands de cd4, en effet elle est impliquee dans l'inhibition de l'activite transcriptionnelle de nfat. L'inhibition, par les ligands de cd4, de l'activite transcriptionnelle d'ap-1 n'est pas dependante de l'activite pi3 kinase. Ceci demontre que la regulation negative de l'activation t par la molecule cd4 fait intervenir plusieurs mecanismes. Cette etude a permis de mieux caracteriser les effets inhibiteurs des ligands de cd4 sur l'activation t en mettant en evidence d'une part : une difference de sensibilite des populations t naives et memoires et d'autre part le role de la pi3 kinase dans certains des effets inhibiteurs induits par la molecule cd4.