Thèse soutenue

Etude de l'activation des lymphocytes t par les astrocytes et les cellules gliales enteriques a l'aide de souris transgeniques

FR
Auteur / Autrice : Anne Cornet
Direction : Roland Liblau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

FR

La question dans les maladies auto-immunes telles que la sclerose en plaques (sep) est de savoir contre quel type cellulaire la reaction immunitaire est initialement dirigee. Il y a une demyelinisation mais on ne sait si elle est due a une atteinte directe de la myeline ou de l'oligodendrocyte, ou bien si elle est le resultat (cause indirecte) d'un processus inflammatoire local. Nous avons donc etudie le role des cellules gliales dans une reponse immunitaire. Nous montrons in vitro que les astrocytes peuvent presenter un antigene et activer des lymphocytes t (lt) cd4 + et cd8 + naifs issus de souris transgeniques pour un recepteur t (tcr). In vivo, nous avons developpe, par transgenese chez la souris, des affections auto-immunes du systeme nerveux. La creation de ces modeles implique l'utilisation de deux types de souris transgeniques : - le premier exprime a la surface des lt un tcr specifique de l'hemagglutinine du virus de la grippe (ha) provenant d'un clone lymphocytaire t soit cd4 + soit cd8 +. Ce sont les souris hnt-tcr et cl4-tcr ; - le deuxieme type de souris transgeniques, que j'ai genere, a pour transgene ha sous le controle soit du promoteur de la proteine basique de la myeline (mbp) soit du promoteur de la proteine acide fibrillaire gliale (gfap) assurant respectivement une expression du neo-auto-antigene dans les oligodendrocytes ou dans les astrocytes. Ce sont les souris mbp-ha et gfap-ha. Le but est, par croisement de ces deux types de souris, d'obtenir des animaux double transgeniques, exprimant simultanement ha dans le systeme nerveux et un tcr anti-ha, presentant donc une situation d'auto-reactivite pouvant conduire a des maladies auto-immunes spontanees. Nous avons obtenu des souris gfap-ha exprimant ha. Le promoteur de la gfap utilise conduit a une expression du transgene ha dans les astrocytes et les cellules gliales enteriques. Le croisement de ces souris avec les souris cl4-tcr a aboutit a la creation d'un modele d'auto-immunite affectant certes les astrocytes mais preferentiellement les cellules gliales enteriques. Il souligne le role des astrocytes en tant que cellules presentatrices de l'antigene et apporte de nouveaux resultats concernant le role de la glie enterique, qui est une population cellulaire mal connue et dont l'atteinte entraine des troubles graves de l'homeostasie de l'intestin.