Recherche Avancée

Thèse soutenue

La réparation des mésappariements de type MutHLS chez les mammifères : implication potentielle dans les cytopathies mitochondriales et identification du gène humain hMSH4

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Auteur / Autrice : Rachel Paul
Direction : Claude Desnuelle
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Nice
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nice-Sophia Antipolis. Faculté des sciences
Jury : Président / Présidente : Miroslav Radman
Examinateurs / Examinatrices : Véronique Paquis-Flucklinger
Rapporteurs / Rapporteuses : Joël Lunardi, Patrick Lestienne

Résumé

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Les cytopathies mitochondriales sont un groupe de maladies graves de l'enfant et de l'adulte se caractérisant par un déficit fonctionnel de la chaîne respiratoire mitochondriale. Les protéines assurant le fonctionnement de ce complexe multi-enzymatique sont codées soit par le génome nucléaire, soit par l’ADN mitochondrial (adnmt). Des mutations de l'ADNmt ou du génome nucléaire ont été décrites dans ces cytopathies mitochondriales. De sorte que tous les modes de transmission sont possibles pour ces maladies. Nous avons étudié une famille, dans laquelle des délétions multiples de l'ADNmt se transmettent vraisemblablement selon un mode autosomique dominant. La mise en évidence d'anomalies moléculaires du génome mitochondrial associées aux délétions suggère qu'un défaut dans un gène nucléaire impliqué dans la stabilité de l'ADNmt pourrait être à l'origine des altérations observées. Un gène candidat possible est un homologue du gène bactérien mutS. Chez Escherichia coli, la protéine mutS appartient à un système de réparation des mésappariements de l’ADN (système mutHLS). Une protéine homologue, identifiée chez saccharomyces cerevisiae, participe au maintien de l'intégrité du génome mitochondrial chez la levure. Nous avons choisi une approche indirecte pour vérifier s'il existe une protéine semblable chez les mammifères. Nous avons construit un vecteur d'expression permettant l'importation de la protéine bactérienne mutS dans les mitochondries de cellules de mammifères. Nous avons observé, dans des cellules en culture exprimant mutS et chez des souris transgéniques mutS, des anomalies du génome mitochondrial. Il semble donc qu'un système de réparation de type mutHLS soit présent dans les mitochondries de mammifères. Parallèlement, la recherche de nouveaux gènes humains homologues de mutS, nous a amène à identifier le gène hMSH4, qui code pour une protéine impliquée dans la recombinaison méiotique.