Les convertases de pro-hormones pc1, pc2 et pc5-a : maturation des precurseurs polypeptidiques et adressage dans la voie regulee de secretion des cellules eucaryotes

• Auteur / Autrice : PIERRE BARBERO
• Direction : Patrick Kitabgi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

L'obtention de molecules bioactives issues d'un precurseur polypeptidique inactif necessite de nombreuses etapes de maturation post-traductionnelle. Parmi ces etapes, le clivage endoproteolytique au niveau de motifs basiques permet la liberation des peptides du precurseur. Les enzymes realisant cette proteolyse des precurseurs hormonaux polypeptidiques sont qualifiees de pro-hormones convertases (pcs). Actuellement, huits pcs ont ete identifiees et seules pc1, pc2 et pc5-a sont specifiques de la voie regulee de secretion des cellules neuroendocrines. La neurotensine (nt) et la neuromedine n (nn), deux peptides apparentes aux fonctions de type neurotransmetteur/neuromodulateur dans le snc et de type hormonale dans la peripherie, sont synthetises au sein d'un precurseur commun le pro-nt/nn. Le pro-nt/nn est mature de facon differente selon les tissus, engendrant la nt et la nn libres dans le snc, et la nt et des formes intermediaires de maturation (bignt et bignn) dans la peripherie. Nos travaux revelent que pc1, pc2 et pc5-a maturent le pro-nt/nn avec des profils de maturation differents. Pc1 engendre un profil semblable au profil intestinal, de plus, elle est colocalisee avec le pro-nt/nn dans l'intestin de souris. Pc5-a mature le pro-nt/nn avec un profil similaire a celui observe dans la glande surrenale qui se trouve etre riche en pc5. En revanche, pc2 qui engendre une maturation complete du pro-nt/nn avec liberation des peptides nt et nn libres, serait l'enzyme de maturation cerebrale de ce precurseur. De plus, sa colocalisation avec le pro-nt/nn dans l'intestin de rat pourrait rendre compte du profil particulier observe avec l'apparition de nn libre en quantite importante dans ce tissu. Enfin, nous avons montre que la proteine 7b2 qui se lie specifiquement a pc2 est essentielle a l'activation de cette pc en assurant son orientation correcte vers la voie regulee de secretion ou elle peut alors pleinement jouer son role d'enzyme de maturation. Un mecanisme d'adressage plus general via des sequences presentes dans le domaine carboxy-terminal des pcs pourrait rendre compte de la localisation intracellulaire specifique de pc1, pc2 et pc5-a.