Contribution a l'etude du repertoire lymphocytaire t humain : - mecanisme de formation des genes codant pour les recepteurs t hybrides - etude de la reponse lymphocytaire t memoire a des antigenes du cytomegalovirus

• Auteur / Autrice : Christelle Retière
• Direction : Marie-Martine Hallet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Nantes

Résumé

Dans la premiere partie de cette these, nous avons demontre que les genes des recepteurs t (tcr) hybrides , exprimes par des sujets normaux ou atteints d'ataxie telangiectasie, sont generes a la suite d'une inversion dans laquelle sont impliques l'un des 2 segments geniques d et l'un des 5 elements j. Ce premier trans rearrangement conduit a la formation de loci hybrides vc et vc et est suivi d'une recombinaison classique et productive entre les elements v et j, sur le locus hybride vc. Nous avons aussi montre qu'une sequence signal de recombinaison pouvait etre utilisee lors de 2 evenements recombinatoires successifs. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie la reponse lymphocytaire t memoire specifique de 2 proteines immunodominantes du cytomegalovirus humain (cmvh), ie1 et pp65. Un nouveau modele permettant d'amplifier et de cloner efficacement in vitro les cellules effectrices de cette reponse a ete etabli. Il nous a permis de definir de nouveaux epitopes ie1 dans le contexte hla-a2 et -b18, ainsi que des epitopes pp65 dans les contextes hla-a1 et -a2. Les chaines des tcr des clones lymphocytaires generes ont aussi ete caracterises au niveau moleculaire. D'autre part, en analysant les sequences nucleotidiques de deux regions situees dans l'exon 4 de ie1 a partir d'isolats cliniques, nous avons mis en evidence des zones de polymorphisme peptidique correspondant a certains epitopes reconnus. Une analyse realisee a partir de greffes de rein et de rein/pancreas developpant une infection active par le cmvh, a permis de montrer une association significative de certains alleles hla avec des variations au sein des sequences traduites des genes codant pour ie1 et gb. Les variations peptidiques de ie1 pourraient donc jouer un role dans la modulation des reponses lymphocytaires t qui controlent les infections par le cmvh et contribuer a un mecanisme d'echappement viral. Notre modele cellulaire constitue un outil pour aborder cette question.