Recherche Avancée

Thèse soutenue

Méthodes hybrides mécanique quantique-mécanique moléculaire : développements méthodologiques et applications

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Auteur / Autrice : Nathalie Reuter
Direction : Annick Dejaegere, Alain Cartier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Nancy 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Résumé

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Les méthodes de la chimie théorique se révèlent extrêmement utiles dans la détermination des chemins réactionnels et, depuis une dizaine d'années, les méthodes hybrides permettant d'allier le traitement par la mécanique quantique (MQ) d'une petite partie d'un système, au traitement par la mécanique moléculaire (MM) du reste du système ont été largement utilisées pour l'étude de la réactivité enzymatique. Lorsque la frontière entre les deux sous-systèmes traverse une ou plusieurs liaisons covalentes, se pose le problème de définir une transition entre deux régions qui sont traitées par des formalismes radicalement différents. Après un bref rappel des méthodes usuelles de la chimie théorique (Chap. L), nous présentons dans le chapitre II trois méthodes de description des liaisons frontières dans les méthodes hybrides MQ/MM (AM1/Charmm22) : le formalisme du champ auto-cohérent local (LSCF) ; la méthode dite des Link Atoms ; la méthode des orbitales hybrides généralisées (GHO). Dans le chapitre III, nous comparons systématiquement ces trois méthodes entre elles à l'aide d'une série de tests sur des molécules dont la taille permet également d'effectuer des calculs purement quantique (AM1) pour comparaison avec les calculs AM1/Charmm22. L'analyse de l'ensemble des résultats permet de mettre en évidence les forces et les faiblesses de chacune de ces méthodes et de formuler des recommandations à l'attention de l'utilisateur de méthodes MQ/MM, quant au choix du fonnalisme à utiliser. Dans la suite du manuscrit, est présentée l'étude par mécanique moléculaire du complexe formé entre une protéase à serine : la trypsine bovine, et son inhibiteur naturel : l'inhibiteur de la trypsine pancréatique bovine (BPTl). Deux simulations de dynamique moléculaire ont été effectuées : (i) le complexe trypsine-inhibiteur et (ii) le complexe formé entre la trypsine et un peptide clivable, et ce dans le but d'élucider le mécanisme d'inhibition de la trypsine. Une étude bibliographique approfondie ainsi qu'une analyse des données du problème sont présentées dans le chapitre IV tandis que l'analyse des trajectoires est décrite dans le chapitre V de ce manuscrit où nous comparons le comportement dynamique des deux complexes de la protéase.