Contrôle de l'activité du promoteur intragénique du gène tal1

• Auteur / Autrice : Christine Courtes
• Direction : Danièle Mathieu-Mahul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytologie

Leucémie

Protéines de liaison

Aspect moléculaire

Lymphocytes T

Génétique moléculaire

Hématopoïèse

Résumé

Le gene tall code des facteurs de transcription de la famille bhlh (pour basic helix-loop-helix) qui jouent un role essentiel dans le developpement hematopoietique. L'expression detall est etroitement controlee dans les lignees hematopoietiques via l'usage de promoteurs alternatifs et des interactions complexes entre differents elements cis-regulateurs. Tall n'est pas exprime dans les cellules t normales mais on observe une expression constitutive du gene dans plus de 50% des cas de leucemies aigues lymphoblastiques t (lal-t). Des experiences de transgenese chez la souris ont clairement demontre que l'expression ectopique de tall dans la lignee t constitue un evenement oncogenique. Nous avons precedemment decrit des transcrits inities au milieu du gene tall associes exclusivement a certaines lal-t. Ces transcrits tronques codent des proteines tal1 depourvues du domaine de transactivation amino-terminal et dont le role a ce jour n'est pas encore etabli. Dans cette etude, nous avons caracterise le promoteur humain responsable de cette activite transcriptionnelle, niche dans une region de l'exon iv tres riche en gc. L'usage restrictif du promoteur iv est assure par un nouvel element silencer situe dans la 3 non traduite qui inhibe son activite dans les cellules erythroides et megacaryocytaires mais pas dans les cellules t. L'activite du silencer est mediee par la fixation d'un(des) facteur(s) specifique(s) de lignee sur un nouveau motif de reconnaissance proteique (appele ici tal-re). La mutation d'un seul residu dans le tal-re abolit a la fois la fixation du(des) represseur(s) specifique(s) et l'activite propre du silencer. Nos resultats montrent que le promoteur intragenique de tall est activement reprime dans les cellules des lignees erythro-megacaryocytaires et que l'absence de ce represseur dans les cellules de la lignee t est responsable de la production du transcrit tronque et des formes courtes des proteines tal1 dans les cellules t leucemiques.