Mise au point et utilisation de techniques de synthèse combinatoire et de synthèse parallèle à haut débit pour la découverte d'activités biologiques

Development and use of combinatorial and high-throughput parallel synthesis techniques applied to the discovery of biological activities

• Auteur / Autrice : Xavier Williard
• Direction : André Tartar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique et macromoléculaire
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Criblage pharmacologique

Urée

Vasopressine

Spectroscopie -- Déconvolution

Chimie combinatoire

Résumé

Les travaux décrits dans cette thèse concernent la mise au point et l'utilisation de techniques de chimie combinatoire et de synthèse parallèle à haut débit, appliquées à la découverte d'activités biologiques. Cette thèse s'articule en deux parties : la première partie concerne d'une part la description, selon un modèle matriciel, de toute chimiothèque produite par chimie combinatoire et d'autre part la comparaison des différentes méthodes de déconvolution (déconvolution itérative, balayage positionnel et chimiothèques orthogonales) permettant de déterminer la structure d'un composé actif au sein d'un mélange. La méthode de déconvolution mise au point au laboratoire, faisant appel aux chimiothèques orthogonales, est illustrée par la description de la synthèse d'une chimiothèque de 15625 tripeptides, issus d'acides aminés non naturels, ayant permis la découverte d'un ligand nanomolaire du récepteur à la vasopressine (V2 porcin). La seconde partie est consacrée à la mise au point d'un protocole de synthèse robotisée d'urées asymétriques à partir d'amines et du carbonyldiimidazole comme réactif de couplage. Les étapes de détermination des solvants, des concentrations en réactifs, des temps de réaction, des catalyseurs utilisés et du choix des réactifs et matières premières y sont détaillées. Ce protocole appliqué à la synthèse robotisée de deux chimiothèques d'urées asymétriques. La première comprenant 154720 composés et la seconde 4000 composés nous a permis de cibler les étapes de nos productions à optimiser, mais aussi de valider l'efficacité de nos chimiothèques pour la découverte d'activités biologiques. Le criblage de la seconde chimiothèque sur deux cibles biologiques : le récepteur morphinique et le récepteur benzodiazepinique BZDc, a d'ailleurs révélé un taux de succès de respectivement : 0,16% et 0,38% des composés testés.