Utilisation de la chimie combinatoire pour la découverte et l'optimisation de têtes de série pharmaceutique

Use of combinatorial chemistry for the discovery and optimisation of new pharmaceutical leads

• Auteur / Autrice : Rébecca Déprez-Poulain
• Direction : Christian Sergheraert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique et macromoléculaire
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments

Criblage pharmacologique

Chimie pharmaceutique

Chimie combinatoire

Résumé

Au cours de ce travail nous avons exploré deux aspects de la synthèse combinatoire. Tout d'abord, nous avons conçu et synthétisé des chimiothèques généralistes pour le criblage primaire, dans le but de couvrir de larges espaces de diversité structurale. Deux chimiothèques combinatoires ont été conçues autour du concept de tenseur. Plus de 19000 1,3-benzènedisulfonamides ont été synthétisés. La cinétique de la réaction a été modélisée puis le modèle a été confronté à l'expérience. La modélisation moléculaire a mis en évidence les différences entre les 1,3-benzènedisulfonamides et leurs isomères les 1,2-benzènedisulfonamides. Nous avons mis au point la synthèse de ces derniers en optimisant les conditions réactionnelles (base, solvant) afin d'éviter la synthèse de benzènedisulfonimide. De même, 6400 3-nitro-4(N-substitués)-amino-benzylamides ont été synthétisés. A cette occasion, nous avons mis au point une réaction de substitution nucléophile aromatique compatible avec une grande diversité de N-nucléophiles. Dans un deuxième temps, nous avons utilisé les outils et les méthodes discutés au chapitre 1, pour concevoir des chimiothèques focalisées autour de structures actives.

Le criblage à haut débit de 10000 produits issus de chimiothèques combinatoires diverses sur le récepteur aux benzodiazépines, a permis de mettre en évidence une nouvelle série de ligands de type tri-aromatique. Grâce aux résultats du criblage primaire, nous avons conçu, synthétisé et testé 6400 analogues. De nombreux analogues ont montré une activité submicromolaire. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'optimisation de deux composés micromolaires sur le récepteur aux opiaces de type mu, obtenus précédemment par criblage systématique de chimiothèques combinatoires. Nous avons conçu des analogues présentant une topologie conservée ou un pharmacophore conservé par rapport à la référence. Les analogues synthétisés au cours de cette optimisation ont été soumis à une caractérisation biologique étendue permettant d'évaluer puissance et spécificité. Des composes nanomolaires sur la cible et très spécifiques des sous-types opiaces ont ainsi été mis en évidence. Ayant à notre disposition de grande séries de composés et d'activités biologiques, nous nous sommes attachés à montrer les liens entre les structures chimiques et la spécificité des composés dans la série étudiée.