Mise en évidence d'une voie originale de transcytose à travers la barrière hémato-encéphalique in vitro : application à la vectorisation de médicaments vers le cerveau

Occurence of an original transcytotic pathway through the blood-brain barrier in vitro : a new strategy for drug delivery to the brain

• Auteur / Autrice : Laurence Tilloy-Fenart
• Direction : Roméo Cecchelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Lille 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vecteurs de médicaments

Cellules endothéliales

Barrière hématoencéphalique

Résumé

Les cellules endothéliales de capillaires cérébraux, support anatomique de la barrière hémato-encéphalique (BHE), présentent des caractéristiques structurales et métaboliques qui restreignent considérablement les échanges entre le sang et le parenchyme cérébral et assurent ainsi le maintien de l'homéostasie du système nerveux central. L'expression de ces propriétés est induite par l'environnement cérébral et notamment par la population astrocytaire. Afin de recréer les interactions qui existent in vivo, un modèle de BHE in vitro qui consiste en une coculture de cellules endothéliales et d'astrocytes a été mis au point. Utilisant ce modèle, nous avons démontré que, comme in vivo, les cellules endothéliales, en culture, expriment la P-glycoprotéine. Cette protéine joue le rôle de pompe d'efflux actif limitant l'entrée de médicaments vers le cerveau. Ainsi, l'utilisation de ce modèle nous a permis d'évaluer les effets d'une inhibition spécifique de cette protéine sur le transport de différents médicaments à travers la BHE. En dépit de toutes ces caractéristiques qui restreignent les échanges entre le sang et le cerveau, la BHE ne peut être absolue. Le transport des nutriments essentiels au bon fonctionnement du système nerveux central fait appel à des transports spécifiques.

A l'inverse de l'endothélium des autres organes, l'endothélium des capillaires cérébraux exprime un récepteur aux lipoprotéines de basse densité (LDL). Nos résultats établissent un rôle nouveau de ce récepteur ; le transport des lipides à travers la BHE. Ce transport spécifique est régulé par le statut lipidique des astrocytes. Les premières étapes de ce transport ont été caractérisées et démontrent l'implication des cavéoles dans la transcytose des LDL. La mise en évidence de cette voie originale de transcytose, court-circuitant le compartiment lysosomal, nous a permis d'envisager l'utilisation de cette voie pour vectoriser des protéines incorporées dans des vecteurs synthétiques, vers le cerveau.