Les effets cardiaques de la ciclosporine : approches expérimentales et cliniques

Cardiac effects of the cyclosporine : experimental and clinical approaches

• Auteur / Autrice : Etienne Tatou
• Direction : Luc Rochette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Pharmacologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Complications chirurgicales

Coeur -- Transplantation

Toxicologie

Ciclosporine

Résumé

L'apport de la ciclosporine dans l'arsenal thérapeutique de la transplantation d'organe est indéniable, objectivé par l'augmentation substantielle du taux de survie après la greffe d'organe. La gestion de ce succès est aussi celui des complications propres générées par cette thérapeutique : l'insuffisance rénale, l'hypertension artérielle, l'augmentation des résistances systémiques auxquelles le greffon répond par une hypertrophie pariétale et une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche pour assurer une fonction normale. Au niveau cardiaque, l'expérimentation animale par le biais du coeur isolé et perfusé du rat, a mis en évidence lors de l'administration aiguë de crémophore et de ciclosporine à faible dose, une baisse des débits coronaires, aortiques et cardiaques, associée à une diminution de la contractilité myocardique. Cette baisse de débit est la résultante d'une vasoconstriction coronariennne qui s'observe sur les coeurs des rats normotendus ou spontanément hypertendus (SHR). Le dosage du malomédialdéhyde dans ces coeurs a révélé une augmentation des concentrations tissulaires qui signe un processus de lipoperoxydation majoré sous l'effet de la ciclosporine. Par contre, l'administration chronique in vivo de crémophore et de ciclosporine à faible dose n'a pas révélé de lésions anatomopathologiques, ni de variation de l'indice de lipoperoxydation au niveau cardiaque. En revanche, au niveau du foie, ces indices ont augmenté. La toxicité cardiaque directe s’installe en administration aiguë par le biais d’une altération des fonctions de la membrane cellulaire influençant les transferts calciques, la résultante de ces actions se traduisant par une vasoconstriction. Dans les conditions cliniques, on peut admettre que la toxicité cardiaque est la résultante d’actions cardiaques directes de la ciclosporine, mais également de facteurs systémiques (hypertension artérielle, augmentation des résistances systémique, insuffisance rénale) qui entravent la bonne fonction du cœur en dehors de vigoureuses interventions thérapeutiques.

Cardiac transplantation improved with the use of cyclosporin, leading to the increase of the survival rate. However, the success of this medication is borne down by many complications: renal failure, high blood pressure and high systemic resistance. The consequence is the cardiac graft hypertrophy and the increase of the left ventricle telediastolic pressure intended to ensure the normal perfusion of the peripheral tissus. In the experimental view, the acute administration cyclosporine and cremophore to the isolated and perfused wistar and spontaneous hypertensive rat hearts obvioused the decrease of coronary, aortic and cardiac flow, the decrease of the left ventricle contractility in relation with the coronary vasoconstriction. The increase of MDA in these rat hearts obvioused the lipoperoxidation cyclosporin-induced activity. The chronic administration of cyclosporin and cremophore in wistar rats failed to point out any anatomo-pathological lesion or lipoperoxidation cyclosporine-induced activity. The direct cardiac toxicity begins with the membrane cell alteration which allows abnormal calcium transfer. In the clinical conditions, the cardiac toxicity of cyclosporin is direct in the heart cells, but also systemic and these complications can decrease the cardiac function in long term follow-up.