Recherche Avancée

Thèse soutenue

Etudes structurales et fonctionnelles des auto-épitopes B de la thyroperoxydase humaine

FR
Auteur / Autrice : Valérie Estienne
Direction : Jean Ruf
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Endocrinologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Résumé

FR

La thyroperoxydase (TPO) est un autoantigène impliqué dans les maladies autoimmunes thyroïdiennes (MAIT). Nous avons localisé un autoépitope B à l'extrémité C-terminale de la TPO entre les acides aminés (aa) 742-933. L'épitope contenu dans cette région est conformationnel et une tyrosine participe à la liaison les autoanticorps (aAc). Ceci nous a permis de conclure que l'épitope est extra-cellulaire et donc contenu dans la région 742-848. L'étude de la structure primaire de cette région a mis en évidence qu'elle contenait deux domaines; un domaine sushi et un domaine EGF. L'homologie avec d'autres protéines contenant ces domaines nous a permis de construire un modèle structural de cette région. De plus la présence d'un site de fixation du calcium dans le domaine EGF nous a amené à étudier le rôle de celui-ci dans la fixation des aAc. Il a été trouvé que le calcium inhibait la fixation d'un anticorps monoclonal spécifique de la région 742-848 et montrant une réactivité croisée avec les aAc. Nous avons montré par mutagénèse dirigée, que c'est la tyrosine 772 du domaine sushi, qui est impliquée dans la liaison avec les aAc. Associée avec le rôle du calcium, l'implication de cette tyrosine nous a amené à localiser l'épitope dans la région interdomaine décrite comme hyperflexible. Ceci a permis d'émettre plusieurs hypothèses sur le rôle du calcium et sur la relation entre la conformation de cette région et la fixation des aAc. Des expérience de compétition croisées avec des anticorps spécifiques ont mis l'accent sur la la nature hautement conformationnelle de la région immunodominante de la TPO. L'étude de sérums individuels de patients a révélé que cet épitope était spécifique de la thyroïdite d'Hashimoto, constituant ainsi, le premier marqueur positif de cette maladie. Il pourrait donc aider au diagnostic et servir à la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.