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Thèse soutenue

Régulation et pharmacologie du canal chlorure CFTR : implication des récepteurs purinergiques de type P2Y dans l'activation du canal CFTR par les dérivés xanthines

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Auteur / Autrice : Valérie (19..-.... Calenzo Chappe
Direction : Bernard Verrier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences
Date : Soutenance en 1999
Etablissement(s) : Aix-Marseille 1

Résumé

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Les epitheliums forment une barriere continue entre deux compartiments et permettent le transport d'ions, de solutes et de macromolecules. L'absorption de na + et la secretion de cl sont des elements majeurs de la fonction epitheliale. Le canal cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), membre de la superfamille des transporteurs abc (atp binding cassette), est une des clefs de la regulation du transport de chlorure dans les epitheliums. La mucoviscidose est la maladie genetique la plus repandue dans les populations europeennes et nord-americaines. Elle se caracterise par une modification des transports ioniques epitheliaux due a un mauvais adressage ou un dysfonctionnement du canal cftr regule par l'ampc et l'atp. On ne possede pas de modeles structuraux ou moleculaires des canaux chlorure actives par le calcium, mais leur regulation par les recepteurs purinergiques de type p2 est bien connue. L'analyse des regulations par l'ampc et l'atp de ces canaux nous a permis de montrer l'importance des croisements entre ces voies de signalisation. Nous montrons que la permeabilite chlorure, activee par le calcium, des cellules frtl-5 (fischer rat thyroid) est controlee par une stimulation chronique de la voie ampc et que l'activite du canal cftr transfecte dans les cellules cho (chinese hamster ovary) est controlee par le recepteur purinergique p2u. L'etude pharmacologique du canal cftr montre que des formes actives, inactives et antagonistes de derives xanthines sont obtenues en modifiant des substitutions alkyl en position n1. La regulation du canal cftr par les seconds messagers suggere que l'activite des xanthines depend essentiellement de l'inhibition du recepteur p2u. Nos resultats montrent que les recepteurs purinergiques p2u jouent un role central dans la regulation du niveau intracellulaire de calcium et d'ampc, et donc de l'activite des canaux chlorure des cellules epitheliales.