Synthese et etude biologique d'analogues de ligands des recepteurs de l'acide lysophosphatidique, de la sphingosine-1-phosphate et des cannabinoides

Analogues of ligands of lysophosphatidic acid, sphingosine-1-phosphate and cannabinoid receptors : synthesis and biological activity

• Auteur / Autrice : GENEVIEVE GUEGUEN
• Direction : Patrice Simon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

L'acide lysophosphatidique (lpa), le plus simple des mediateurs lipidiques intercellulaires, induit de nombreux effets biologiques et agit par l'intermediaire de recepteurs couples aux proteines g. Plusieurs adnc codants pour des recepteurs du lpa ont ete identifies et peuvent etre classe en deux groupes : la famille edg qui comprend quatre membres dont deux correspondent a des recepteurs de la sphingosine-1-phosphate, et un autre recepteur dont l'adnc a ete isole dans l'ovocyte de xenopus laevis. Nous avons synthetise plusieurs analogues du lpa dans le but d'etablir dans un premier temps une relation entre la structure et l'activite de ces composes sur les plaquettes humaines. La mesure de l'agregation plaquettaire nous a permis de confirmer que le recepteur implique n'etait pas stereospecifique, de decrire deux nouveaux inhibiteurs de l'effet du lpa, et de nous suggerer que les plaquettes expriment un type de recepteur, pharmacologiquement different, non caracterise d'un point de vue moleculaire. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie l'effet de deux couples d'isomeres, analogues du lpa, sur les fibroblastes humains imr 90. Deux effets opposes sont observes : le (r) n-palmitoyl norleucinol-1-phosphate (pnpa) et le n-acyl-(l) phosphoserine (naps), qui presentent une configuration naturelle, induisent la proliferation des imr 90, alors que les deux antipodes optiques provoquent une forte cytotoxicite. Ce resultat porte notre attention sur les rares phospholipides de configuration non naturelle, comme l'acide lysobisphosphatidique ou les phospholipides sans carbone asymetrique, comme le n-acyl phosphoethanolamine, qui pourrait etre produit lors de la biosynthese des ligands endogenes de recepteurs des cannabinoides. Nous avons alors etudie dans une derniere partie les effets et la signalisation cellulaire induite par l'anandamide, ligand endogene des recepteurs des cannabinoides, et de ses analogues, sur la proliferation des imr 90. Ces resultats demontrent le role primordial de l'utilisation d'analogues de ligands endogenes de ces recepteurs, dans l'objectif de caracteriser de nouveaux recepteurs, de moduler l'activite de leurs ligands et aussi de mieux comprendre leurs mecanismes d'action.