Analyse de la structure physique de molecules a visee therapeutique par courants thermostimules. Specialite : analyse thermique

Physical structure analysis of pharmaceutical drugs by thermally stimulated currents. Speciality : thermal analysis

• Auteur / Autrice : NATHALIE FAGEGALTIER BOUTONNET
• Direction : Colette Lacabanne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Les courants thermostimules (cts), ont ete utilises pour caracteriser la structure physique de trois principes actifs pharmaceutiques developpes par sanofi recherche. Pour garantir la perennite des proprietes de la forme finie, des etudes de stabilite et en particulier l'influence du polymorphisme, de la cristallinite et de l'hydratation ont ete definies. L'analyse de plusieurs etats (monohydrate, hemihydrate, lyophilisat) d'un premier principe actif a permis de preciser le role plastifiant de l'eau sur les relaxations dielectriques. L'etude de plusieurs lots d'hemihydrate de cristallinite proche a permis de correler l'aspect macroscopisue des polycristaux a l'ordre local. De plus, la nature du desordre a ete reliee au procede de mise en oeuvre (lyophilisation, fusion, broyage). La transition solide-solide du second principe actif se manifeste par un pic de pertes d'energie dielectrique situe 40 en-dessous de la transition, de labilite analogue a celle de la relaxation. L'analyse de sa structure fine a permis de l'attribuer a des mouvements dipolaires precurseurs de la transition solide-solide. L'analyse des deux relaxations a basse temperature de ce principe actif montre qu'ils sont associes a l'existence d'une phase amorphe plurielle (libre/rigide). Par contre, l'etat amorphe du troisieme principe actif presente une seule relaxation, situee a t#g, associee a la manifestation dielectrique de la transition vitreuse et caracteristique d'une phase amorphe homogene. De plus, etant donne que, parmi deux formes tautomeres, seule la forme cristalline hexagonale presente deux relaxations a basse temperature, et d'apres leur analyse, ces modes ont ete associes a la presence de defauts structuraux, probablement localises au voisinage des tunnels, axes de symetrie senaire de l'hexagone. Des melanges physiques des etats cristallin et amorphe ont montre que l'intensite des modes basse temperature est proportionnelle au pourcentage de cristallinite, et permis d'etablir une droite d'etalonnage pour quantifier la cristallinite de differents lots quand phases amorphe et cristalline sont segregees. Ces deux formes cristallines presentent un mode dipolaire a haute temperature associe a des mouvements precurseurs de la fusion. La technique des cts est donc parfaitement adaptee pour apporter des informations originales et complementaires sur la structure physique des molecules a visee therapeutique.