Synthese d'analogues d'inositol-phosphates etudes de leurs proprietes acido-basiques microscopiques correlation avec leurs proprietes pharmacologiques

• Auteur / Autrice : Stéphanie Ballereau
• Direction : Gilbert Schlewer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

L'objet de ce travail est la synthese et l'etude des proprietes physico-chimiques et pharmacologiques d'inositol phosphates (insp) et de composes analogues. Le role et les cibles biologiques de l'ins(1,4,5)p#3 ainsi que l'interet therapeutique de l'ins(1,2,6)p#3 et de l'ins(1,2,3)p#3 ont ete rappeles. La synthese d'analogues d'insp a partir du myo-inositol fait appel a des etapes de protection et de deprotection suivies de fonctionnalisation diverses. Cette strategie a conduit a quatre analogues de l'ins(1,4,5)p#3 modifies sur la position 6 ainsi qu'a un analogue bicyclique rigidifie de l'ins(1,4,5)p#3. Deux analogues de l'ins(1,2,6)p#3 ont egalement ete synthetises et une nouvelle voie de synthese pour l'ins(1,2,3)p#3 a ete developpee. Les etudes physico-chimiques des analogues d'insp ont montree l'importance de l'hydroxyle equatorial en position 6 en tant que relais dans la cooperativite entre les phosphates de l'ins(1,4,5)p#3 ainsi que l'influence du caractere hydrophobe des substituants sur la basicite des phosphates. Les comportements pharmacologiques des analogues de l'ins(1,4,5)p#3 ont revele l'importance de l'hydroxyle equatorial en position 6 pour l'affinite pour le recepteur. En comparant ces resultats aux comportements acido-basiques de ces memes analogues, il semble que, dans ce cas, la position 6 de l'ins(1,4,5)p#3 modifie plus l'affinite d'un point de vue supramoleculaire par son interaction directe avec le recepteur que d'un point de vue inframoleculaire par son action sur l'etat de protonation des phosphates voisins. L'analogue tridesoxy de l'ins(1,2,6)p#3 s'est revele, tout comme le compose parent, etre un anti-inflammatoire interessant qui ne presente pas, cependant, l'activite analgesique observee pour l'ins(1,2,6)p#3.