Mise en evidence des mecanismes moleculaires intervenant dans la formation de metastases du cancer du sein

Characterisation of molecular mechanisms involved in the formation of breast cancer metastases

• Auteur / Autrice : REGIS MASSON
• Direction : Marie-Christine Rio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

Le cancer du sein atteint une femme sur dix. Dans les pays industrialises, il represente la premiere cause de mortalite chez la femme jeune. Dans la majorite des cas, la letalite resulte du caractere infiltrant de la tumeur et de la formation de metastases. Il n'existe actuellement aucun traitement specifique de ce stade de la maladie. Il est donc crucial, d'un point de vue therapeutique, de comprendre les mecanismes conduisant a l'invasion tumorale. Les genes de la stromelysine-3 (st3) et de traf4/cart1 ont ete isoles dans notre laboratoire par criblage differentiel d'une banque d'adnc de carcinome mammaire infiltrant et de ganglions lymphatiques metastatiques respectivement. La st3 est une metalloprotease matricielle, une famille d'enzymes impliques dans la degradation de la matrice extracellulaire. Elle est surexprimee dans la plupart des carcinomes infiltrants humains, notamment dans 95% des carcinomes infiltrants du sein, indicateur d'un pronostic pejoratif. L'homologue murin a ete caracterise au laboratoire. Dans le but de d'evaluer la contribution de la st3 au cours de la progression tumorale, nous avons genere des souris deficientes en st3. Elles ont ete mises a profit pour developper trois modeles animaux de tumorigenese. Les resultats obtenus confirment que la st3 est impliquee tres tot dans la progression tumorale, en favorisant l'implantation des cellules epitheliales malignes dans le tissus hote. Traf4 est le quatrieme membre de la famille des proteines traf (tnf receptor associated factors). Ces proteines interagissent avec les membres de la famille des recepteurs au tnf (tnfr) et sont impliques dans la mediation de signaux intracellulaires. Traf4 est le seul dont la surexpression ait ete decrite dans les cancers. Le gene traf4 est amplifie et surexprime specifiquement dans 20% des carcinomes mammaires. Le role de la proteine traf4 est inconnu. Son implication dans la voie de signalisation par les tnfr n'a jamais ete demontree. Afin de determiner la fonction de traf4, nous avons recherche dans quels mecanismes physiologiques il pouvait etre implique. Traf4 est exprime tout au long de l'embryogenese chez la souris. Son profil d'expression est etroitement associe au developpement du systeme nerveux central et peripherique. Traf4 etant exprime par des neurones post-mitotiques non-differencies, nous proposons qu'il pourrait etre implique dans la neurogenese.