Recherche Avancée

Thèse soutenue

Apport du système de l'acide hyaluronique et des protéases de la famille des adamalysines à la régulation physiopatologique et pharmacologique de l'angiogénèse

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Auteur / Autrice : Véronique Trochon
Direction : Claudine Soria
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie et biologie cellulaire
Date : Soutenance en 1998
Etablissement(s) : Rouen

Résumé

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L'angiogénèse est un processus indispensable à la croissance et au développement d'une tumeur. Afin d'analyser les facteurs qui contribuent à l'angiogénèse et d'essayer par la suite de les contrôler, nous nous sommes intéressés : - aux facteurs de l'environnement, principalement au système de l'acide hyaluronique (AH) et plus accessoirement aux cytokines sécrétées par les monocytes activés qui peuvent infiltrer une tumeur - à une nouvelle classe de métalloprotéinases transmembranaires (ADAM/MDC(s) ou adamalysines) associées aux cellules endothéliales (CEs). L'AH est un glycosaminoglycanne de haut poids moléculaire, particulièrement abondant dans le tissus conjonctif ainsi que dans les matrices des tumeurs. II a été décrit que les fragments d'AH issus de la dégradation de l'AH par l'hyaluronidase, enzyme sécrétée par des cellules cancéreuses à fort potentiel métastatique, étaient capables de stimuler la cicatrisation in vivo. Dans notre premier travail, nous nous sommes intéressés au mécanisme d'action de ces fragments d'AH sur les cellules endothéliales. Nous avons montré que ces fragments, dont le nombre d'unités saccharidiques est de 12, en se liant au récepteur CD44 qui est exprimé à la surface des CEs, induisent leur prolifération, leur migration et favorisent la formation des structures de type capillaire dans un gel tridimensionnel de fibrine. Ceci suggère que la fixation des fragments d'AH sur le CD44 est responsable d'une signalisation intracellulaire aboutissant à l'angiogénèse. Dans notre deuxième travail, nous avons étudié le rôle de l'hyaluronectine (HN), fragment N-terminal du versican et hyaladhérine matricielle, présente dans les tumeurs, sur l'angiogénèse induite par les fragments angiogéniques d'AH. Nos résultats mettent en évidence que l'HN empêche la liaison des fragments d'AH sur les récepteurs endothéliaux et entraîne la neutralisation de l'effet stimulateur des fragments d'AH sur l'angiogénèse in vitro. L'HN représente un inhibiteur physiologique de l'axe AH-CD44 et donc de l'angiogénèse. Nos résultats permettent ainsi d'expliquer pourquoi l'augmentation du rapport AH/HN, au sein d'une tumeur vascularisée, est un facteur de mauvais pronostic. Dans notre troisième travail, nous avons redéfini une nouvelle stratégie anti-angiogénique visant à inhiber l'hyaluronidase par l'apigénine, un flavonoide présent dans de nombreuses plantes comestibles. Les expériences in vitro ont mis en évidence que l'apigénine, en plus de son activité anti-hyaluronidase, exerçait un effet inhibiteur direct sur l'angiogénèse, principalement dû à une inhibition puissante de la prolifération des CEs par un arrêt du cycle de ces cellules en phase G2/M. Cet effet semble spécifique de certaines cellules, car l'apigénine induit au contraire une prolifération des cellules musculaires lisses. Ce résultat pourrait expliquer, en partie, pourquoi l'apigénine ne s'est pas révélée être une agent anti-angiogénique in vivo. Les résultats de notre quatrième travail suggèrent que les adamalysines, dont au moins deux membres sont présents à la surface des CEs, jouent un rôle important dans l'angiogénèse in vitro. Cette étude a pu être réalisée grâce à la disponibilité d'un inhibiteur synthétique de leur activité enzymatique. Ces adamalysines pourraient constituer une nouvelle cible pour une thérapie anti-angiogénique. Enfin, j'ai collaboré à l'étude de l'oncostatine M sur l'angiogénèse. Cette cytokine, sécrétée par les monocytes activés, s'est révélée être un stimulateur direct de l'angiogénèse plus puissant que le bFGF et le VEGF, dans un modèle tridimensionnel in vitro et, in vivo, dans un modèle de cornée de lapin.