Synthese stereocontrolee d'antibiotiques de type macrolactames polyeniques

Stereocontroled synthesis of polyenic macrolactam type antibiotics

• Auteur / Autrice : Christine Le Bihan
• Direction : René Grée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Rennes 1

Résumé

Ce travail constitue une nouvelle approche de la synthese totale de la trienomycine a, un antibiotique de type macrolactame polyenique de la famille des ansamycines. La molecule a ete decoupee en trois fragments. 1) un fragment dienique comportant un centre chiral sa synthese utilise la chimie des complexes diene-fer tricarbonyle. L'introduction du centre d'asymetrie se fait par une reaction d'aldolisation, la stereoselectivite venant de la chiralite planaire du complexe de fer. Le complexe de fer sert aussi a former un triene tout trans par reaction de horner-wadsworth-emmons lors du couplage avec le fragment hydroxyle. 2) un noyau aromatique trisubstitue en meta l'approche est basee sur la differentiation des substituants de l'acide 3,5-dinitrobenzoique, selon les travaux de rickards, et la chaine alkyle est introduite par une reaction de horner-wadsworth-emmons. 3) un fragment hydroxyle comportant trois centres chiraux. La synthese de ce dernier fragment a ete envisagee a l'aide d'une reaction d'aldolisation. Deux approches ont ete testees : * la premiere approche utilise des produits de depart symetriques et un diol chiral a symetrie c2 pour induire la stereoselectivite. Des reactions d'aldolisations ont ete effectuees avec differents aldehydes, enolates et diols protecteurs, afin d'etudier leur influence sur la stereoselectivite de la reaction. * la seconde approche est inspiree des travaux de paterson sur un derive du lactate d'ethyle naturel. L'enolate est forme a l'aide de chlorodicyclohexylborane et la stereoselectivite varie suivant le groupement protecteur du derive du lactate d'ethyle. Bien que la synthese n'aie pas ete menee a son terme, ce travail a permis de valider une strategie nouvelle de synthese de la trienomycine a.