Aspects méthodologiques des analyses des transmissions familiales des traits à déterminisme complexe : Application à l'étude du mélanome malin cutané et de ses phénotypes associés (doctorat : Epidémiologie génétique)

• Auteur / Autrice : Laurent Briollais
• Direction : Florence Demenais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidémiologie Génétique
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidémiologie Génétique U358
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Joseph Lellouch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Demenais, Joseph Lellouch, Laurent Abel, Jacques Estève, Marie-Françoise Avril, Catherine Bonaïti-Pellié, Florence Demenais, Denis Hémon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Abel, Jacques Estève

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prédisposition génétique à une maladie

Mélanoblastome

Génétique médicale

Épidémiologie

Mots clés libres

Phénotype

Résumé

Le mélanome malin cutané fait partie des maladies multifactorielles pouvant résulter de facteurs génétiques, non génétiques et de leurs éventuelles interactions. La recherche d'un déterminisme génétique au mélanome est compliquée par la variabilité de l'expression de la mala. Die. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à deux éléments principaux qui peuvent permettre de mieux comprendre la variabilité de cette expression : 1'existence de concentrations familiales pour des phénotypes associés au cancer, la prise en compte de l'âge variable de survenue de la maladie. Les analyses menées dans les parties 2 et 3, ont montré 1'intérêt de 1'étude des phénotypes associés au mélanome. Ces phénotypes peuvent s'agréger dans des familles de mélanome et révéler1'existence d'une susceptibilité génétique pour des facteurs prédisposant à la maladie comme le phototype, ou potentiellement précurseur comme le nombre élevé de nevus. L'existence de facteurs de milieu partagés par les membres d'une même famille, comme 1'exposition solaire, pourrait également expliquer un risque élevé de survenue du cancer dans certaines familles. La prise en compte de l'âge variable de survenue a été réalisée à partir du modèle régressif à seuil proposé par F. Demenais pour un trait binaire et basé sur l'existence d'une variable quantitative latente qui représente la susceptibilité à la maladie. La prise en compte de l'âge de survenue est réalisée en découpant le temps de suivi d’un individu en plusieurs classes sur l'échelle de susceptibilité. Cette approche permet d’avoir une meilleure spécification et interprétation des corrélations familiales entre apparentés. De plus, la probabilité d’être atteint pour un individu est conditionnelle à son propre génotype, ses covariables et son âge mais également au génotype, aux covariables et à l'âge de ses antécédents dans la famille. En ce qui concerne la prise en compte de l'âge, la formulation proposée ne nécessite pas de spécifier une fonction paramétrique de l'âge puisque la modélisation est réalisée en déterminant des seuils différents sur 1'échelle de susceptibilité. Néanmoins, des contraintes imposées sur cette fonction d'âge, permettent de réduire le nombre de paramètres estimés. Les analyses de simulation ont montré les bonnes performances de ce modèle en termes de robustesse à la fausse détection d'un gène majeur et d’estimation des paramètres. La puissance de détection du gène était moins bonne que sous les modèles régressifs avec fonction de hasard. Le modèle estimant tous les seuils semble le plus général, en particulier il permet d’obtenir les meilleures estimations des paramètres. Ce modèle pourrait aussi être utilisé dans le cadre de l'analyse de ségrégation-linkage où il est important de spécifier le mieux possible la relation génotype-phénotype. L'approche développée permet également l'analyse de traits polytomiques ordonnés