Etude du gene nf1 et caracterisation de ses sequences homologues : nouvelles donnees sur l'evolution du genome des hominoides

• Auteur / Autrice : VINCIANE REGNIER
• Direction : Alain Bernheim
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le but de cette these a ete la caracterisation du gene nf1 dont l'alteration entraine une maladie hereditaire autosomique dominante frequente, la neurofibromatose de type 1, predisposant a l'apparition de tumeurs benignes et malignes derivees de la crete neurale. La premiere partie de nos travaux a porte sur l'etude structurale et fonctionnelle du gene nf1. Nous avons identifie un nouveau site d'epissage alternatif du gene nf1 conduisant a l'insertion de 30 pb entre les exons 9 et 10. Cet exon additionnel (exon 9br) est exprime specifiquement dans le systeme nerveux central. Nous avons egalement decouvert un polymorphisme biallelique a/g localise dans l'exon 13 du gene. Ce site polymorphe est tres informatif (taux d'heterozygotie de 0,45) et identifiable par simple digestion enzymatique. La seconde partie de nos travaux a porte sur l'etude des sequences homologues au gene nf1. Nous avons identifie dans le genome humain 9 sequences homologues a nf1 dont 8 sont localisees en position pericentromerique de 7 chromosomes differents. Ces sequences sont des copies partielles du gene avec introns. Les six plus grandes sequences homologues derivent toutes d'un ancetre commun apparu entre 22 et 33 millions d'annees, et ont suivi un mode d'evolution orthologue chez les grands singes (orang-outan, gorille et chimpanze). L'ensemble de ces resultats implique qu'un mecanisme de duplication/transposition attache a la position pericentromerique des chromosomes ait permis une diversification rapide de ces regions genomiques au cours de l'evolution des hominoides. La presence de duplications in situ, dont le nombre est polymorphe dans la population caucasienne, suggere fortement que ce mecanisme soit toujours operationnel chez l'homme moderne. Ce mecanisme pourrait avoir un impact important sur l'evolution du genome des primates.