La regulation de l'expression des genes du complexe majeur d'histocompatibilite de classe ii et ses alterations pathologiques

• Auteur / Autrice : Ana-Maria Lennon-Duménil
• Direction : Marc Fellous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Les molecules du complexe majeur d'histocompatibilite de classe ii (cmh ii) sont responsables de la presentation antigenique aux lymphocytes auxiliaires cd4+, et constituent par consequent un element essentiel au bon deroulement de la reponse immunitaire. Leur expression est regulee de facon specifique de tissu, le cmh ii etant exprime constitutivement a la surface des lymphocytes b et des cellules dendritiques uniquement, mais pouvant etre induit par l'ifn dans la majorite des autres types cellulaires. Cette regulation s'exerce principalement au niveau de la transcription des genes du cmh ii, et l'etude de cellules provenant de patients atteints d'un deficit de cmh ii a permis d'identifier plusieurs facteurs impliques. Parmi ces facteurs, on trouve les composants du complexe rfx, se liant a un element conserve dans les promoteurs du cmh ii, et ciita, une proteine interagissant avec rfx et determinant la specificite de tissu de l'expression des molecules du cmh ii. Nous avons isole le gene humain complet de ciita et etudie les regions regulant sa transcription. Notre travail montre que differents promoteurs controlent l'expression de ce gene, l'activite de ces promoteurs etant regulee de facon tissu-specifique. En effet, nous avons isole et caracterise le promoteur de ciita actif dans le lymphocytes b (promoteur b) et montre l'existence d'un promoteur intragenique de reponse a l'ifn (promoteur ig/ifn). D'autre part, nous avons explore les mecanismes moleculaires responsables de l'extinction des genes du cmh ii, dans les hybrides resultant de la fusion d'un lymphocyte b cmh ii(+) et d'une cellule epitheliale cmh ii(). Nos resultats demontrent la presence dans les cellules epitheliales d'un facteur represseur de l'activite du promoteur b de ciita. Il apparait, par consequent, que le phenotype cmh ii() de ces cellules ne resulte pas de l'absence de facteurs necessaires a l'expression du cmh ii, mais de la presence d'une proteine supprimant la transcription du gene de ciita. Nous avons egalement caracterise les lymphocytes b provenant d'un patient atteint de deficit en cmh ii, mais qui continuent neanmoins a exprimer les genes de dra et de dqa. Notre travail montre que ce patient est defectueux dans le complexe rfx, suggerant l'existence d'une voie d'expression du cmh ii independante d'un complexe rfx normal. Finalement, nous avons analyse d'un point de vue moleculaire plusieurs lignees cellulaires d'origine tumorale partiellement ou completement defectueuses dans l'expression des genes du cmh ii. Nos resultats suggerent l'existence de differents mecanismes moleculaires responsables de la non-expression de ces antigenes dans les cellules malignes. Un premier mecanisme semble impliquer un defaut dans la regulation transcriptionnelle du gene de ciita, et un second mecanisme, plus complexe, fait intervenir un facteur bloqueur de l'activite de la proteine de ciita. Dans l'ensemble, nos resultats apportent des informations complementaires sur la regulation de la transcription des molecules du cmh ii. Notamment, ils suggerent que des signaux extra et intracellulaires modulent l'activite du gene et de la proteine de ciita, controlant ainsi l'expression de l'ensemble des genes du cmh ii, de ii et des dm.