Interaction entre le cytosquelette et le systeme fibrinolytique : modulation par les inhibiteurs de la 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme a reductase et les forces de cisaillement

• Auteur / Autrice : Marie Essig
• Direction : Gérard Friedlander
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le systeme fibrinolytique est une cascade proteolytique qui a pour but la degradation de la fibrine et le remodelage de la matrice extracellulaire. Dans le rein, ces deux elements sont impliques dans la progression des lesions renales et a la formation d'une fibrose. La fibrose interstitielle resulte d'un desequilibre entre la synthese et la degradation de la matrice et est un facteur pronostic majeur de la deterioration de la fonction renale. Les mecanismes qui initient ce desequilibre sont un point fondamental a eclaircir pour prevenir la destruction du parenchyme renal. Le cytosquelette participe a la regulation du systeme fibrinolytique. Le stress mecanique endothelial induit par les forces de cisaillement, qui provoque une reorganisation du cytosquelette, modifie plusieurs molecules du systeme fibrinolytique. D'autre part, le fait que des medicaments hypocholesterolemiants, les inhibiteurs de l'hmg coa reductase ou statines, qui ont la propriete de desorganiser le cytosquelette, ralentissent la progression de lesions vasculaires ou renales, suggere que ces agents modulent le systeme fibrinolytique. Cette etude a cherche a preciser les interactions entre le systeme fibrinolytique tubulaire renal et le cytosquelette, particulierement les effets respectifs des modifications du cytosquelette induites par les statines ou par un stress mecanique. Nous montrons que les statines induisent in vivo et in vitro, le systeme fibrinolytique de cellules endotheliales aortiques. Cet effet resulte d'une inhibition de proteines isoprenylees geranylgeranylees, les proteines rho, et est associe a une desorganisation des filaments d'actine. Ces resultats sont reproduits dans les cellules tubulaires proximales, in vivo, ex vivo et in vitro. A l'inverse, nous montrons que les contraintes de cisaillement exercees sur des cellules tubulaires proximales, in vivo lors de modification du flux urinaire, ou in vitro dans une chambre de flux, induisent une inhibition du systeme fibrinolytique et un renforcement du cytosquelette. Ce travail permet d'etablir de nouveaux mecanismes physiopathologiques de la deterioration du parenchyme renal et ainsi de developper des approches pharmacologiques qui pourraient ralentir la progression de l'insuffisance renale terminale