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Thèse soutenue

Une molécule CD46 et deux fonctions : récepteur du virus de la rougeole et régulateur de l'activation du complément

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Auteur / Autrice : Patricia Devaux
Direction : Denis Gerlier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie option virologie fondamentale
Date : Soutenance en 1998
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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La molécule CD46 humaine est à la fois un régulateur de l'activation du complément humain et un récepteur du virus de la rougeole. La régulation de l'activation du complément protège les cellules de l'organisme contre I' «auto»-agression du complément. Notre objectif a été de déterminer quelle est la conséquence d'une mise en jeu simultanée de ces deux fonctions. 1-Les interactions moléculaires, entre les partenaires viraux et cellulaires impliqués dans l'entrée du virus, ont été étudiées, à l'aide de formes recombinantes solubles des molécules CD46 et hémagglutinine. (i) L'interaction entre les domaines extracellulaires de l'hemagglutinine du virus de la rougeole et de son récepteur, la molécule CD46 humaine, est la première étape de l'entrée du virus. (ii) Le virus de la rougeole et la forme soluble de l'hémagglutinine du virus ont des sites communs de liaison sur les domaines SCR I et II de CD46, et les SCR III et IV renforcent la liaison du virus. Comme la fonction de régulation de l'activation du complément est localisée au niveau des SCR II, III, et IV, il y a chevauchement entre les deux fonctions de CD46. 2-Nous avons établi les paramètres cinétiques et quantitatifs du dépôt de l'élément C3b du complément humain, et sa régulation par la molécule CD46. (i) L'activation du complément sur des cellules xénogéniques, conduit successivement à un faible puis un fort dépôt de C3b. (ii) L'activation de la voie classique est plus rapide et plus efficace que la voie alterne, mais seulement dans l'induction du dépôt initial de C3b. (iii) La molécule CD46 retarde seulement le dépôt initial du C3b de la voie alterne, et bloque le second dépôt des deux voies d'activation. 3-Lors de la mise en jeu des deux fonctions de CD46: (i) la liaison du virus est insensible au C3b pré-déposé; (ii) le virus de la rougeole active la voie alterne du complément, (iii) l'infection ou du virus préfixé à la surface des cellules, augmente le dépôt de C3b. Nous proposons un modèle de l'entrée du virus de la rougeole dans une cellule cible via la molécule CD46, un modèle du dépôt de C3b et de sa régulation par la molécule CD46 lors de l'activation du complément, et un modèle des perturbations réciproques entre la fonction immunologique de la molécule CD46 et sa fonction récepteur pour le virus de la rougeole