Etude genetique du glaucome primitif a angle ouvert

Genetic study of primary open angle glaucoma

• Auteur / Autrice : MARIE ADAM
• Direction : Henri-Jean Garchon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le glaucome primitif a angle ouvert (gpao) est la premiere cause de cecite irreversible dans les pays industrialises. Pourtant, si le diagnostic en etait suffisamment precoce, l'evolution vers la cecite pourrait etre prevenue. L'objectif essentiel est donc l'identification des sujets a un stade preclinique. Les mecanismes a l'origine de la maladie sont inconnus. Toutefois, les facteurs genetiques jouent un role important. En 1993, glc1a, un gene de susceptibilite pour la forme juvenile du gpao transmise selon un mode autosomique dominant, a ete localise en 1q21-q31, dans un intervalle de 23 cm. Nous avons confirme la liaison de la maladie avec glc1a dans onze familles francaises puis montre que dans ces familles le gpao n'est pas seulement de type juvenile mais aussi adulte. Cela augmente l'interet du gene glc1a puisque 90% des gpao debutent a l'age adulte. Nous avons caracterise plusieurs familles dans lesquelles la maladie n'est pas liee a glc1a puis montre que le risque de developper un glaucome avec une neuropathie optique severe est tres significativement superieur dans les familles liees. Pour identifier le gene glc1a par clonage positionnel, nous avons reduit la distance genetique de l'intervalle a moins de 3 cm ; puis, apres avoir construit la premiere carte physique de la region, nous avons precise la taille physique de cet intervalle, de 1,3 a 1,7 mb. Plusieurs genes candidats ont ensuite ete examines. Le gene tigr (trabeculum meshwork induced glucocorticoid response), mute dans trois familles americaines de gpao lie a glc1a, etait un candidat majeur. Nous avons donc confirme sa localisation dans l'intervalle de susceptibilite, caracterise son organisation genomique en trois exons et identifie cinq mutations differentes dans nos onze familles liees a glc1a. Les quinze mutations decrites a ce jour sont situees dans le troisieme exon du gene qui code pour un domaine peptidique homologue a l'olfactomedine de grenouille et conserve a travers la phylogenie. Par ailleurs, le gene tigr est exprime dans le trabeculum, la sclere et le corps ciliaire alors qu'il ne l'est pas du tout dans la retine et le nerf optique dont l'atteinte est a l'origine du deficit du champ visuel. L'identification du gene tigr permet aujourd'hui d'envisager le depistage direct des individus genetiquement predisposes a developper la maladie.