Synthese de spirocetals hautement fonctionnalises : contribution a la synthese totale de la bafilomycine a 1

• Auteur / Autrice : ROMAN LOPEZ
• Direction : Jean-Pierre Férézou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La bafilomycine a 1 est le membre le plus important d'une famille de composes appartenant au groupe des plecomacrolides. C'est un inhibiteur specifique puissant des aptases vacuolaires ou pompes a protons. Ces enzymes, responsables de l'acidification des compartiments cellulaires, interviennent dans de nombreux processus biologiques. Il en resulte des applications potentielles importantes. La disponibilite du produit restant faible, il convient de trouver des methodes de synthese efficaces de ce type de molecules, de maniere a ouvrir la voie a des analogues aussi actifs mais non toxiques. Le laboratoire s'interesse a la synthese totale de ce type de macrolide selon une strategie convergente en deux fragments principaux. Cette these presente les premiers resultats concernant plus particulierement la partie c 1 4 -c 2 5 pour laquelle une strategie basee sur l'utilisation d'un spirocetal comme pivot de chiralite a ete employee, de maniere a profiter de cette structure rigide pour realiser des reactions stereoselectives. Dans un premier temps, une methode d'acces efficace aux spirocetals insatures de type 6 a ete mise au point, l'etape cle etant une aldolisation de mukaiyama a partir de l'aldehyde racemique 27. La fonctionalisation en c-18 a ete ensuite realisee selon deux voies, ce qui a conduit au spirocetal sature 49. Par la suite la reduction de ces composes a ete mise au point, et le spirocetal sature 49 a ete obtenu, ce dernier possede 7 centres stereogenes completement controles. La methylation en c-16 s'est averee problematique, et une vaste etude a ete realisee sur des composes modeles. Deux methodes : la fragmentation d'un cyclopropane et l'utilisation d'une epingle silylee, nous ont permis de realiser efficacement la transformation souhaitee. L'application, des ces composes au spirocetal 6 est cours, ce qui devrait permettre d'effectuer la synthese enantioselective du fragment cible a partir de l'aldehyde (-)-27, egalement prepare pendant ce travail.