Diversite phenotypique et fonctionnelle des fibroblastes pulmonaires humains. Reponse aux interleukines -4 et -13. Possible implication dans les reactions inflammatoires

• Auteur / Autrice : CHRISTELLE DOUCET
• Direction : Bruno Azzarone
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

L'hypothese de ce travail a ete de proposer que les fibroblastes ne sont pas seulement des cellules de structure mais aussi des cellules effectrices impliquees dans l'hematopoiese ou l'inflammation des voies aeriennes. Nous avons d'abord defini la diversite fibroblastique au sein d'un meme et de differents tissus (pulmonaire et hematopoietique). Nous avons ensuite etudie les effets des interleukines-4 et -13 (il-4 et -13), produites par les lymphocytes th2, sur les fibroblastes pulmonaires humains. Ces cellules proviennent de tissu foetal (icig7), adulte (ccl202) ou pathologique (fpa). Nous avons montre la diversite des fibroblastes de tissus hematopoietiques humains (moelle et rate normales, rate splenomegalique) en analysant la composition du cytosquelette, de la matrice extracellulaire, l'expression des molecules de surface et du profil de cytokines. Ces fibroblastes expriment un phenotype et un profil de secretion en accord avec leur localisation (moelle vs rate) et la pathologie du tissu d'origine (myeloproliferatif vs normal). Les fibroblastes pulmonaires humains etudies revelent aussi une diversite pour les molecules de surface (vcam-1, cd4, cd40) et le profil de cytokines. Nous avons ensuite caracterise les recepteurs a l'il-4 et a l'il-13. Ces fibroblastes expriment des recepteurs de haute affinite de type ii (il-4r /il-13r1). De plus, les cellules ccl202 expriment l'il-13r2 et les cellules fpa l'il-2r (formant un recepteur heterotrimerique il-4r/c/il-13r1). L'il-4 et l'il-13 exercent des activites biologiques differentes sur ces cellules en augmentant l'expression de molecules de surface (vcam-1, integrine 1) et la production de cytokines (il-6, mcp-1). Enfin, la signalisation en reponse a l'il-4 et a l'il-13 implique la phosphorylation de differentes proteines (jak1, stat6, stat1) dans ces cellules. L'ensemble de nos resultats contribue a l'emergence d'un nouveau concept : capacite des fibroblastes a fonctionner comme des elements de structure et des cellules regulatrices impliquees dans le controle de l'homeostasie tissulaire et/ou dans la genese du processus inflammatoire. Sous l'action de l'il-4 et -13, ces cellules pourraient donc modifier le microenvironnement, participer au remodelage tissulaire et/ou intervenir dans le maintien du processus inflammatoire.