Role des recepteurs de chimiokines cxcr4 et ccr5 dans l'entree des virus de l'immunodeficience humaine

• Auteur / Autrice : LAURENT PICARD
• Direction : Marc Alizon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les virus de l'immunodeficience des primates (vih-1, vih-2 et vis), entrent dans les cellules par fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire. La fusion membranaire est declenchee par la liaison de la glycoproteine d'enveloppe externe (su/gp120) au recepteur cellulaire. Celui-ci est compose de deux molecules, le recepteur d'attachement cd4, et un corecepteur necessaire a l'aboutissement du processus de fusion. La liaison a cd4 declenche des changements de conformation dans l'enveloppe, necessaires a la liaison au corecepteur et a la penetration du virus. Les corecepteurs de vih sont des recepteurs a sept domaines transmembranaires, couples aux proteines g, appartenant a la famille des recepteurs de chimiokines. Ce travail avait pour objectifs d'analyser le role des corecepteurs principaux de vih, cxcr4 et ccr5, dans l'entree virale, et de definir les domaines fonctionnels de ces molecules dans l'entree de vih-1, et de certains vih-2 capables d'entrer dans des cellules depourvues de cd4. Nous avons ainsi montre que l'entree de vih-1, et de vih-2 en absence de cd4, faisaient intervenir le domaine extracellulaire amino-terminal, ainsi que la deuxieme boucle extracellulaire de cxcr4. De maniere analogue, l'analyse de ccr5, nous a permis de conclure que plusieurs domaines extracellulaires du corecepteur etaient impliques dans l'entree de vih-1. Nous avons de plus montre que certaines souches du virus de l'immunodeficience feline, etaient capables, in vitro, d'utiliser la molecule cxcr4 comme recepteur. Ces etudes nous indiquent que l'entree virale, induite par cxcr4 ou ccr5, fait probablement intervenir des sites semblables sur les corecepteurs. De plus, les mecanismes gouvernant l'entree virale en presence ou en absence de cd4, sont probablement identiques. Dans ce travail, nous decrivons egalement un des premiers antagonistes du recepteur ccr5, capable de bloquer de maniere tres efficace la replication de vih-1 primaires dans differents types cellulaires. Une meilleure connaissance du role des corecepteurs dans l'entree, et dans le controle du tropisme cellulaire pourra ameliorer la comprehension du mecanisme d'entree et de la pathogenese induite par les virus de l'immunodeficience, pouvant aider au developpement de molecules antivirales ciblant l'entree.