Ataxie cerebelleuse autosomique dominante avec dystrophie maculaire progressive (adca type ii) : cartographie genetique et physique, clonage du gene sca7, etude de la mutation et mise en evidence de cas de novo

Autosomal dominant cerebellar ataxia with progressive macular dystrophy (adca type ii) : genetic and physical mapping, cloning of the sca7 gene, analysis of the mutation and evidence for de novo cases

• Auteur / Autrice : Gilles David
• Direction : Alexis Brice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes (adca) forment un groupe de maladies neurodegeneratives hereditaires cliniquement et genetiquement heterogene. Le type ii designe l'ataxie cerebelleuse avec dystrophie maculaire progressive. Une cartographie genetique primaire nous a permis de localiser le gene pour l'adca de type ii, appele sca7 (spinocerebellar ataxia 7), sur le chromosome 3p12-p21. 1. Par la suite, la reduction de la region candidate a un intervalle de 8 cm a permis la construction d'une carte physique. Le criblage de banques de yac de la region candidate a l'aide d'une sonde (cag)#1#0 a permis l'isolement de la repetition cag dont l'expansion est associee a la maladie. L'adnc du gene sca7 a ensuite identifie dans une banque d'adnc construite a partir d'une lignee lymphoblastoide. Le gene sca7 code pour une proteine de 892 acides amines dont la fonction est inconnue et contient la repetition de triplets cag, qui code pour une polyglutamine, dans sa partie 5 codante. Son expression semble ubiquitaire, contrastant avec la selectivite des lesions anatomopathologiques observees. Les alleles normaux comportent de 7 a 35 repetitions cag, contre 37 a plus de 130 pour les alleles pathologiques. Cette mutation est particulierement instable, avec une tendance a l'augmentation de la taille du triplet plus importante lors des transmissions paternelles. Cette tendance et la correlation inverse significative observee entre le nombre de triplets cag et l'age de debut rendent compte de l'anticipation. La longueur de la repetition est egalement tres bien correlee a la severite de la maladie, ainsi qu'a la frequence de certains signes, alors que d'autres ont une frequence qui croit avec la duree d'evolution. La mise en evidence d'une faible instabilite des grands alleles normaux sca7, lors des transmissions paternelles, suggere que ces alleles constituent le reservoir potentiel de nouvelles expansions. Ceci expliquerait la persistance de la maladie malgre la forte anticipation due a l'augmentation du nombre de repetitions de l'allele mute au cours des transmissions.