Addition conjuguee diastereoselective d'organocuprates magnesiens sur les 2-hydroxycycloalcenes fonctionnalises a 5 et 6 chainons

Copper (i) mediated highly diastereoselective conjugate addition or grignard reagents to 5- and 6-membered ring functionnalized 2-hydroxycycloalkenes

• Auteur / Autrice : VALERY DAMBRIN
• Direction : JEAN VILLIERAS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Nantes

Résumé

Ce memoire decrit la mise au point et l'application d'une methodologie originale de synthese diastereoselective de cycloalcanols a 5 et 6 chainons trisubstitues sur trois atomes de carbones adjacents, impliquant une reaction d'addition conjuguee d'organomagnesiens catalysee par des sels de cuivre (i). Le premier chapitre rappelle les differentes approches connues a ce jour pour la synthese de ce type de motifs et replace dans un contexte bibliographique general la reaction d'addition conjuguee au travers de ses multiples applications. Le second chapitre decrit la mise au point de notre methodologie pour la synthese de cyclopentanols trisubstitues. Apres avoir introduit le probleme de la formation concurrentielle du sous produit de type sn#2', l'accent est largement mis sur l'exploration des differentes strategies visant a s'en affranchir et sur l'influence propre a chaque parametre reactionnel. Nous montrons ainsi que la -elimination peut etre fortement minimisee en protegeant prealablement la fonction alcool du substrat de depart sous forme d'ether silyle encombre et en piegeant in situ l'enolate magnesien forme par le chlorure de trimethylsilane. Apres hydrolyse et deprotection, les adduits syn-anti desires sont obtenus avec des rendements globaux satisfaisants (50-77%) et une excellente diastereoselectivite (e. D. 95%). La troisieme partie de cette etude concerne la mise en application de notre strategie au cas des homologues superieurs (cyclohexenols fonctionnalises) pour lesquels une reactivite sensiblement amoindrie est observee. Dans le cas des esters et des cetones, les intermediaires silyles (acetals de cetenes silyles et ethers d'enols silyles) sont, cette fois, isoles sans reaction concurrente de type sn#2' et presentent une configuration relative anti associee a une stereochimie exclusive z de l'instauration. A l'instar de leurs homologues inferieurs, les -hydroxyesters cyclohexaniques syn-anti diversement substitues sont obtenus apres hydrolyse par l'acide acetique avec de bons rendements (60-84%) et toujours une excellente diastereoselectivite (e. D. 95%). Le dernier chapitre est, quant a lui, consacre a l'etude theorique des processus mis en jeu par une rationalisation de l'ensemble des resultats obtenus. La particularite comportementale des accepteurs de michael -susbtitues porteurs d'un groupement '-hydroxymethyle est alors attribuee aux contraintes allyliques generees et un mecanisme global est propose. Enfin, l'origine de la diastereoselectivite est discutee conduisant a la proposition d'etats de transitions favorises.