Oxydation des 3 isoformes d'apolipoprotéine E humaine : rôle protecteur des antioxydants et implication dans la maladie d'Alzheimer

• Auteur / Autrice : Corinne Jolivalt
• Direction : Gérard Siest
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Nancy 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apolipoprotéines E

Maladie d'Alzheimer

Résumé

Lors du vieillissement, les processus oxydants résultant de l'accumulation des radicaux libres (RL) conduisent à une altération de l'ADN, à une peroxydation des lipides et à une oxydation des protéines. Le cerveau étant essentiellement composé d'acides gras et de protéines, constituants sensibles à l'oxydation, il est particulièrement vulnérable à l'action des RL, d'autant plus que son contenu en antioxydants est faible. Au cours du vieillissement pathologique, et notamment dans le cas de la maladie d'Alzheimer (MA), des auteurs ont montré la présence en excès de protéines oxydées dans le tissu cérébral. Parmi les protéines s'accumulant dans les dépôts amyloïdes au cours de la MA, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à l'apolipoprotéine E (apo E), dont l'affinité pour le peptide amyloïde (A[Beta]) dépendrait de processus oxydants. L'implication du polymorphisme de l'apo E (3 allèles : [epsilon]2, [epsilon]3 et [epsilon]4), et plus particulièrement l'augmentation de la fréquence de l'allèle [epsilon]4 dans la MA, soulève la question d'une sensibilité différente à l'oxydation des 3 isoformes d'apo E. Nous avons donc étudié l'oxydation in vitro de l'apo E recombinante produite chez E. Coli, par le système enzymatique de la myéloperoxydase (MPO) dont nous avons montré la présence dans le cerveau humain. Dans ce modèle d'étude, nous avons montré que l'apo E4 est plus sensible à l'oxydation que l'apo E3, elle-même plus sensible que l'apo E2. En altérant sa conformation, l'oxydation de l'apo E conduit à une diminution de la capacité de liaison de l'apo E aux phospholipides, cette diminution étant d'autant plus importante que l'isoforme est sensible à l'oxydation. En ce qui concerne la fibrillation d'A[Beta], seule l'apo E4 oxydée induit sa fibrillation. Dans ce modèle d'étude, nous avons montré le rôle protecteur de l'extrait EGb 761 de Ginkgo biloba. Enfin, nous avons mesuré une augmentation signiticative de l'activité de la glutathion S-transférase dans le cerveau de patients atteints de MA. Ceci suggère une activation de l'enzyme en réponse à la production de RL dans le cerveau. L'ensemble de ces résultats contirme le rôle du stress oxydant, d'une part et l'implication de l'allèle [epsilon]4 comme facteur de risque dans la MA, d'autre part. L'utilisation d'antioxydants comme le Ginkgo biloba peut être envisagée comme traitement préventif de cette maladie.