Les maladies par dépôts d'immunoglobulines monoclonales : contribution à l'étude de leurs mécanismes moléculaires et analyse mutationnelle dans un modèle expérimental

Monoclonal immunoglobulin deposition diseases : contribution to the study of their molecular mechanisms and mutational analysis in murine models

• Auteur / Autrice : Catherine Decourt
• Direction : Michel Cogné
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Sciences - Santé
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Amylose

Vecteurs de clonage

Mutagenèse

Anticorps monoclonaux

Immunoglobulines

Myélome

Résumé

Nous nous sommes interesses a trois maladies humaines caracterisees par la formation de depots tissulaires ou d'inclusions intracellulaires de chaines d'immunoglobulines (ig) monoclonales : la maladie de depots de chaines legeres monoclonales (lcdd), l'amylose-al et le syndrome de fanconi. La premiere etape nous a conduit a caracteriser (par sequencage d'adn complementaire) les chaines legeres monoclonales impliquees dans trois nouveaux cas de lcdd. Dans un deuxieme temps, nous avons realise un modele animal de syndrome de fanconi. Pour l'optimisation de ce modele, nous avons d'abord cherche a ameliorer l'efficacite de nos vecteurs d'expression. Nous avons ensuite clone les adn complementaires correspondant a la chaine humaine de syndrome de fanconi et a deux de ses variants obtenus par mutagenese dirigee (permettant chacun de modifier un residu suspect de contribuer a une conformation pathogene de la chaine) dans ces vecteurs d'expression. Apres transfection dans une lignee cellulaire murine, nous avons selectionne les clones produisant le plus de chaines legeres et nous les avons injectes a des souris pour induire des tumeurs. Nous avons ainsi pu detecter la formation de cristaux intracellulaires (morphologiquement identiques a ceux du patient) chez les animaux ; en revanche, chacune des deux mutations a supprime la formation de cristaux par les chaines variantes et a permis d'affirmer l'importance des residus cibles dans le mecanisme de la cristallisation. Enfin, nous avons egalement travaille a l'etablissement de modeles de souris transgeniques qui developperaient spontanement soit une amylose-al soit un syndrome de fanconi et pourraient servir de base a des etudes physiopathologiques et/ou pharmacologiques appliquees a chacune de ces deux pathologies.