Etude de l'effet anti-atheromateux de l'apolipoproteine e secretee a partir de tissus genetiquement modifies : impact sur le developpement de l'atherosclerose

• Auteur / Autrice : CAROLINE DESURMONT
• Direction : Jean-Michel Heard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Institut national agronomique Paris-Grignon (1971-2006)

Résumé

Les maladies cardiovasculaires sont a ce jour la plus grande cause de morbidite et de mortalite dans les pays industrialises. Plusieurs etudes ont demontre le role des dyslipoproteinemies dans les etapes initiales de l'atherogenese. L'apolipoproteine e (apo e) est un facteur implique dans le transport des triglycerides et du cholesterol en permettant a la fois l'elimination des lipoproteines atherogenes et en favorisant le metabolisme des lipoproteines protectrices hdl (high density lipoprotein). L'apo e est donc un candidat potentiellement interessant pour la therapie cardiovasculaire. Nous avons cherche a obtenir une secretion elevee et continue de cette proteine suite au transfert de son adnc dans differents systemes afin de juger de son interet pour le traitement et la prevention de la maladie atheromateuse : des vecteurs retroviraux, adeno-associes (aav) et adenoviraux recombinants pour l'apo e humaine ont ete construits et ont servi a transduire differents tissus cibles dans un modele de souris deficient en apo e et immuno-incompetent. Seule l'adenovirus apo e a permis la secretion d'apo e en quantite suffisante pour corriger l'hyperlipidemie des animaux traites. Cette secretion a ete maintenue durant une periode de 4 a 6 mois, ce qui a permis la normalisation du profil lipidique des animaux injectes ainsi qu'une regression de leurs lesions atheromateuses aortiques. Cette correction phenotypique complete et prolongee n'avait jusqu'a present pas ete rapportee. L'injection de cet adenovirus dans un modele de souris transgeniques pour le cluster apo ai-ciii-aiv, modele presentant de fortes analogies avec l'hyperlipidemie humaine combinee, a permis une reduction transitoire de l'hypertriglyceridemie et de l'hypercholesterolemie