Nouvelle synthèse d'analogues en C-2 du docetaxel : étude de la synthèse d'un anticancéreux pentacyclique aromatique

• Auteur / Autrice : Christine Massardier
• Direction : Andrew Greene
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble, Isère, France ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés libres

Sciences medicales

Pharmacologie. Traitements medicamenteux

Paclitaxel

Analogue

Anticancereux

Synthese chimique

Synthese asymetrique

Origine vegetale

Hypoxyxylerone

Hypoxylon fragiform

Résumé

Il y a une dixaine d'annees, notre equipe a realise la premiere hemisynthese du taxol, un anticancereux puissant, a partir de la 10-desacetylbaccatine iii, compose facilement disponible. Depuis les recherches dans ce domaine se sont poursuivies, en particulier la synthese d'analogues du taxotere. Une partie de ce travail de these a abouti a la synthese d'analogues modifies en c-2 du taxotere a partir d'un intermediaire pivot. L'acces a ce compose a necessite la mise au point d'une nouvelle methodologie de synthese asymetrique d'-(aminoalky)acrylates. Cette derniere repose sur la condensation hautement stereoselective entre un propiolate d'alkyle chiral et une imine en presence de dibal-h et d'hmpa. Ceci represente un nouvel equivalent de la reaction de baylis-hillmann asymetrique. Le second volet de la these se porte sur l'approche a la synthese de l'hypoxyxylerone, molecule extraite d'un champignon hypoxylon fragiform, possedant une activite cytotoxique importante. La strategie envisagee passait par la formation d'une dinaphtocetone, obtenue par un rearrangement d'homo-fries anionique a partir de l'ester correspondant. La synthese des deux precurseurs naphtaleniques necessaires a la preparation de cet ester, ainsi que l'etude du rearrangement d'homo-fries anionique a ete realise et nous a permis de valider cette voie.