Thèse soutenue

Thérapie génique des gliomes : caractérisation des voies cytotoxiques déclenchées par le système thymidine kinase herpétique/ganciclovir

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Auteur / Autrice : Delphine Craperi
Direction : Jean-Marc Verna
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance en 1998
Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Résumé

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La therapie genique par transfert du gene de la thymidine kinase du virus de l'herpes simplex de type 1 (hsv1-tk) suivi d'un traitement avec la prodrogue ganciclovir (gcv) a ete utilisee pour le traitement de divers cancers. L'efficacite de cette therapie est en partie due a l'existence d'un effet de toxicite de voisinage : le traitement au ganciclovir entraine non seulement la mort des cellules exprimant hsv1-tk mais aussi celle des cellules adjacentes non transfectees. Nous avons entrepris une etude in vitro des mecanismes moleculaires de la toxicite de ce systeme enzyme/prodrogue sur des lignees issues de tumeurs cerebrales. Les resultats obtenus montrent que le couple hsv1-tk/gcv declenche deux reactions cellulaires differentes au stress cytotoxique, selon les lignees utilisees. Dans un premier cas, le traitement au ganciclovir entraine un blocage du cycle cellulaire en phase s rapidement suivi d'une mort cellulaire associant des phenomenes d'apoptose et de necrose. Dans le second cas, le couple hsv1-tk/gcv declenche une mort cellulaire tardive et atypique, sans reel arret du cycle cellulaire. Ce phenomene, associe a l'apparition de cellules geantes et polyploides, est appele catastrophe mitotique et pourrait impliquer la proteine p21. Ces deux modes de mort cellulaire semblent independants de la proteine p53 et impliquent une activation de la proteine pro-apoptotique bax. Le gene represseur de la mort cellulaire bcl-2 inhibe en partie le processus apoptotique declenche par le systeme hsv1-tk/gcv ; ce gene pourrait donc jouer un role dans certaines formes de resistance observees au cours de cette etude. Ainsi, cette etude demontre que le phenotype tumoral va conditionner le destin cellulaire apres le traitement et s'avere donc un determinant critique de la sensibilite a cette approche therapeutique.