Controle pharmacogenetique de la reponse immune par l'utilisation du gene suicide de la thymidine kinase du virus herpes simplex de type 1 (hsv-tk) : application au traitement de la maladie du greffon contre l'hote

• Auteur / Autrice : José Cohen
• Direction : David Klatzmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques fondamentales et appliquées
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris, EPHE

Résumé

Au cours d'une greffe de moelle osseuse (gmo) allogenique, les lymphocytes t (lyt) du donneur presents dans le greffon medullaire sont responsables de la maladie du greffon contre l'hote (gvh). L'expression d'un gene de toxicite conditionnelle par les lyt devrait permettre in vivo la destruction selective des lyt alloreactifs et donc de controler la gvh. Dans le but de valider cette hypothese, nous avons produit des souris transgeniques chez lesquelles le gene de la thymidine kinase du virus herpes simplex de type 1 (tk) s'exprime dans les lyt matures. La destruction conditionnelle est controlee par l'administration de ganciclovir qui tue les cellules en division lorsqu'elles expriment tk. Dans un modele de gvh experimentale induite par ces lyt, nous avons montre qu'un traitement par le ganciclovir au moment de la greffe previent l'apparition de cette immunopathologie. Les lyt presents apres le traitement sont tolerants vis-a-vis des antigenes du donneur et du receveur et peuvent repondre a une stimulation allogenique in vitro. Nous avons ainsi demontre qu'il etait possible de controler la reponse immunitaire de lyt genetiquement modifies dans un modele de gvh experimentale. La persistance de lyt fonctionnels devrait permettre le maintien d'une reponse immunitaire capable de lutter contre des agents infectieux et, eventuellement, d'eliminer des cellules leucemiques. Ce premier modele immunopathologique de controle pharmacogenetique de la reponse immunitaire par l'utilisation d'un gene de toxicite conditionnelle pose les bases d'une eventuelle application chez l'homme.