Étude de l'interaction entre l'irinotécan et le fluoro-5 uracile dans les tumeurs digestives : données cellulaires, animales, et cliniques

Interaction between irinotecan and 5-fluorouracile incolorectal cancer : cellular, animal and chemical data

• Auteur / Autrice : Sylvie Guichard
• Direction : Pierre Canal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Le cancer colorectal est un des cancers les plus frequents dans le monde. Pendant pres de 40 ans, le fluoro-5 uracile (5fu) a constitue le traitement chimiotherapique de reference des cancers colorectaux metastatiques. L'irinotecan (cpt-11) appartient a une nouvelle classe therapeutique, les inhibiteurs de topoisomerase i et a demontre une activite dans le traitement des cancers coliques metastases. A ce titre, il etait interessant d'evaluer l'association du 5fu et du cpt-11. L'etude de cytotoxicite in vitro sur la lignee ht-29 de cancer colique humain, met en evidence une forte synergie des associations sequentielles de cpt-11 et de 5fu, alors que l'association simultanee est seulement additive. Les mecanismes d'interaction entre les deux medicaments sont multifactoriels, impliquant une inhibition prolongee de la thymidylate synthetase, une modification de la pharmacologie cellulaire du cpt-11, ces deux evenements induisant une augmentation de l'incorporation frauduleuse de derives fluores dans l'adn et une augmentation des complexes proteines-adn. L'etude in vivo realisee sur un modele de xenogreffes de cellules ht-29, et selon un schema d'administration sur 5j, etudiant l'association simultanee des 2 medicaments et 2 associations sequentielles decalees de 6 h, montre que l'association est realisable, sans risque toxique majeur, en combinant 33% de la dose maximale tolerable (dmt) du cpt-11 et 50% de la dmt du 5fu et que la combinaison comportant l'administration de cpt-11 avant le 5fu est la plus toxique. Les associations sequentielles de 20 mg/kg de 5fu et 20 mg/kg de cpt-11 sont significativement plus efficaces que l'association simultanee, ce qui corrobore les resultats obtenus in vitro, malgre un echappement observe lors de la repetition des cycles de chimiotherapie. L'etude in vivo confirme le role de la thymidylate synthetase et suggere une intervention de la topoisomerase i, dans l'accroissement d'activite antitumorale, mais egalement dans le phenomene d'echappement. La determination, dans les tissus tumoraux et sains de patients, des activites dpd, ts et topoisomerase i montre une grande variabilite interindividuelle au niveau tumoral et l'absence de relation entre le tissu sain et le tissu tumoral. Sur les 34 patients etudies, seuls 9 seraient theoriquement repondeurs au 5fu, et parmi ceux-ci, 7 seraient theoriquement repondeurs au cpt-11. Ce travail montre qu'un accroissement de la reponse a la chimiotherapie dans les cancers colorectaux passe par une polychimiotherapie dont a la fois, le choix des molecules, et les protocoles d'administration s'appuient sur des donnees experimentales cellulaires et animales, et sur une selection des patients, dont les caracteristiques individuelles et tumorales sont les plus favorables