Thèse soutenue

L'arthrite à l'adjuvant de Freund chez le chien : un modèle d'inflammation pour la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique des médicaments anti-inflammatoires

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Auteur / Autrice : Tanneke Haak
Direction : Pierre-Louis Toutain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'objectif de notre travail a ete d'evaluer l'aptitude de l'approche dite pharmacocinetique-pharmacodynamique (pk-pd) a determiner un schema posologique (dose, intervalle d'administration). L'approche pk-pd implique de mettre en evidence et de modeliser les relations qui existent entre les concentrations plasmatiques du principe actif et ses effets de facon a calculer la puissance de l'effet (e#m#a#x) et sa sensibilite (ec#5#0). Ces parametres ont ete obtenus en utilisant un modele experimental d'inflammation chez le chien (arthrite a l'adjuvant de freund). Le modele d'arthrite a ete valide sur le plan physiopathologique, pharmacodynamique et pharmacocinetique. Une etude anatomopathologique a montre qu'il s'agissait d'une inflammation granulomateuse ayant des similitudes avec la polyarthrite rhumatoide de l'homme. Plusieurs parametres pd ont ete evalues pour leurs performances metrologiques et seules la temperature rectale et la force d'appui ont eu ces performances suffisantes. La validation pharmacocinetique a ete etudiee avec l'acide tolfenamique et la prednisolone, administres par voie intraveineuse avant et apres induction de l'inflammation. Le modele n'a pas eu d'impact significatif sur la cinetique de ces molecules. Les relations concentration-effet du nimesulide (cox-2 ains), de l'acide tolfenamique (cox-1 ains) et de la prednisolone (corticoide) ont ete etudiees. Les deux ains ont eu un effet antipyretique, caracterise par une ec#5#0 de 0. 43 0. 11 g/ml (acide tolfenamique) et de 2. 72 1. 29 g/ml (nimesulide). La prednisolone n'a pas modifie le syndrome pyretique. Un effet anti-inflammatoire a ete observe pour les trois molecules testees. Les ec#5#0 ont ete de 1. 76 1. 10 g/ml (acide tolfenamique), de 6. 26 3. 01 g/ml et de 89. 10 43. 55 ng/ml (prednisolone). En choissant l'ec#5#0 comme concentration plasmatique a maintenir, les schemas posologiques appropries ont ete calcules. Pour le nimesulide, l'administration d'une dose biodisponible de 2 mg/kg (traitement anti-inflammatoire) ou de 1 mg/kg (traitement anti-pyretique) toutes les 12 heures est proposee. Pour l'acide tolfenamique, le schema posologique propose consiste en une dose biodisponible de 2 mg/kg (traitement anti-inflammatoire) ou de 0. 5 mg/kg (traitement anti-pyretique) toutes les 12 heures. Pour la prednisolone, le schema propose est une dose biodisponible de 0. 5 mg/kg toutes les 24 heures. Les schemas posologiques que nous avons obtenus a partir de l'approche pk-pd sont similaires a ceux utilises en clinique. Cela suggere que l'approche pk-pd est capable de determiner un schema posologique et qu'elle peut etre une alternative aux etudes de titration de dose.